Efficacy and Safety of First-Line Immunotherapy Combinations for Advanced NSCLC: A Systematic Review and Network Meta-Analysis

authors

Liu et al.

journal

Journal of Thoracic Oncology

year

2021

doi

10.1016/j.jtho.2021.03.016

category

clinical-oncology

pdf

PDF

source

Source

요약

이 논문은 advanced NSCLC 환자에서 first-line immunotherapy combinations의 efficacy와 safety를 평가하기 위해 systematic review 및 Bayesian network meta-analysis를 수행하였다. PD-L1 expression에 따른 subgroup analysis를 통해 pembrolizumab, sintilimab, atezolizumab, nivolumab/ipilimumab 등 10가지 조합의 OS, PFS, ORR 및 grade ≥3 AE를 비교하였다. 결과적으로 anti-PD-1 combinations이 anti-PD-L1 combinations보다 생존율에서 우위를 보였으며, PD-L1 expression 여부에 따라 최적의 치료 전략이 달라짐을 확인하였다.

방법

본 연구는 PRISMA-NMA 가이드라인에 따른 systematic review 및 Bayesian network meta-analysis이다. PubMed, EMBASE, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov 및 2018–2021년 주요 국제 학회 자료를 검색하여, advanced NSCLC (stage III–IV) 환자를 대상으로 first-line immunotherapy combinations을 다른 treatment modality와 비교한 RCT 16편(총 8278명)을 포함하였다. Primary endpoint는 OS와 PFS였으며, secondary endpoint는 ORR, any-grade AEs, grade ≥3 AE였다. Statistical analysis는 WinBUGS, R (gemtc package), JAGS를 활용한 Markov Chain Monte Carlo simulation과 fixed-effects consistency model을 기반으로 수행되었으며, study quality는 Cochrane Risk of Bias Tool (2.0)로 평가하였다.

주요 결과

PD-L1 selection이 없는 군에서 pembrolizumab plus chemotherapy와 sintilimab plus chemotherapy는 OS에서 가장 우수한 효과를 보였으며 두 군 간 유의한 차이는 없었다 (HR = 0.96, 95% CI: 0.72–1.29). atezolizumab plus bevacizumab plus chemotherapy는 PFS (HR = 0.45, 95% CI: 0.36–0.55)와 ORR (OR = 0.23, 95% CI: 0.12–0.42)에서 가장 우수한 결과를 보였다. PD-L1 subgroup analysis에서는 PD-L1 < 1% 환자군에서 nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy가 OS에서 우위를 보였고, PD-L1 ≥ 1% 환자군에서는 pembrolizumab plus chemotherapy가 가장 우수한 OS와 연관되었다. Safety 측면에서 pembrolizumab과 sintilimab은 다른 immunotherapy plus chemotherapy 조합에 비해 grade ≥3 AE 발생률이 상대적으로 낮았으나, antiangiogenesis drug 병용 시 chemotherapy 추가는 toxicity를 증가시킬 수 있음을 시사하였다.

강점

16개의 RCT와 8278명의 대규모 데이터를 Bayesian framework로 통합하여 직접 비교되지 않은 treatment 간 indirect comparison을 정량화했다는 방법론적 엄격성이 강점이다. PD-L1 expression 수준을 기준으로 한 subgroup analysis와 중증 이상 반응률의 체계적 보고는 임상에서 biomarker-driven therapy 선택 및 toxicity 관리에 직접적인 근거를 제공한다. wiki 내에서 advanced NSCLC의 first-line treatment strategy comparison, immunotherapy combination efficacy-toxicity trade-off 분석, 그리고 향후 head-to-head trial 설계의 baseline으로 활용하기에 적합하다.

해석

이 연구는 wiki의 oncology 및 pulmonology 문헌에서 advanced NSCLC first-line treatment의 표준을 chemotherapy에서 immunotherapy combinations으로 전환하는 과정을 정량적으로 뒷받침한다. PD-L1 expression에 따른 pembrolizumab과 nivolumab/ipilimumab combination의 우위 결과는 biomarker-driven therapy 선택 알고리즘 및 AI-based treatment recommendation model의 학습 데이터로 직접 활용될 수 있다. 또한 atezo-beva-chemo의 우수한 PFS/ORR 효과와 동반되는 toxicity 증가 간 균형을 제시함으로써, wiki의 clinical trial design 및 drug combination efficacy evaluation 문맥에서 immunotherapy-antiangiogenesis combination strategy의 임상적 타당성을 논의하는 데 핵심 참고문헌으로 작용한다.