Genomic and immune heterogeneity are associated with differential responses to therapy in melanoma

authors

Reuben et al.

journal

npj Genomic Medicine

year

2017

doi

10.1038/s41525-017-0013-8

category

biomedical-imaging

pdf

PDF

source

Source

요약

이 논문은 흑색종 환자에서 동시 발생 전이병변 간 genomic and immune heterogeneity가 therapy response 차이에 어떻게 연관되는지를 규명한다. targeted therapy 또는 immune checkpoint blockade를 투여받은 60명의 환자군과 treatment-naïve 환자군을 대상으로 radiologic assessment, deep genomic profiling, immune profiling, 그리고 novel radiomic assessment를 병행하여 분석한 결과, 대부분의 환자에서 동시 전이병변 간 치료 반응 및 생물학적 이질성이 광범위하게 존재함을 확인한다. 이는 단일 부위 생검의 한계를 지적하며 precision medicine 시대에 다모달 접근법의 필요성을 제시한다.

방법

Study design은 targeted therapy(BRAF and MEK inhibitors 병용) 또는 immune checkpoint blockade(anti-PD-1-based therapy)를 1차로 받은 metastatic melanoma 환자(n=60)를 대상으로 한 코호트 분석이다. Genomic 및 immune heterogeneity 평가는 동시 발생 전이병변을 절제한 환자(subset, n=33 tumors from 15 patients)와 treatment-naïve 환자를 포함하여 수행되었다. Profiling method로는 whole exome sequencing(WES), NetMHC3.4 algorithm 기반 in silico neoantigen prediction, flow cytometry(CD45+ immune cells 대비 각 immune cell subsets의 relative frequency 분석), immunohistochemistry(IHC), T cell receptor sequencing, gene expression profiling이 사용되었다. Endpoint는 baseline과 첫 재평가 시점의 tumor size change(percent change from baseline) 및 RECIST class 변화를 기준으로, 동시 병변 간 growth rate difference로 정의하였다. Imaging modality인 CT/MRI/PET 기반 radiomics를 통해 texture analysis를 수행하여 heterogeneity와 therapy response의 연관성을 평가하였다.

주요 결과

Clinical response heterogeneity는 targeted therapy군과 immune checkpoint blockade군 모두에서 83%의 환자에서 관찰되었으며, 동일 환자 내 동시 병변 간 growth rate difference 중앙값은 각각 28%, 23%였다. Growth rate difference가 50%를 초과하는 비율은 targeted therapy군 23%, immune checkpoint blockade군 20%에 달했다. Genomic 분석 결과, 동시 병변 간 non-synonymous exonic mutations(NSEM) sharing율은 군별로 mean shared %로 각각 63%(targeted), 48%(checkpoint), 57%(naïve)였으며, mutational signatures는 평균 79%가 C-to-T ultraviolet(UV)-associated형이었다. BRAF 등 driver gene mutation은 5/14 patients(36%)에서 확인되어 병변 간 conserved되었다. Neoantigen 예측 결과 sharing율은 mean shared %로 60~71%였으나, 높은 친화도(IC50 < 100 nM)로 HLA-A에 binding할 것으로 예측되는 unique neoantigen이 다수 존재했다. Immune profiling에서는 모든 환자에서 동시 병변 간 immune cell subsets의 relative abundance가 현저히 달랐다. Radiomic assessment를 통해 therapy response와 연관된 imaging variables들이 식별되었다.

강점

동일 환자 내 동시 발생 전이병변을 다중 모달리티(genomics, immunology, radiomics)로 정밀 매핑한 점이 가장 큰 강점이다. Therapy-induced selective pressure가 아닌 기저 heterogeneity를 확인하기 위해 treatment-naïve 코호트를 포함하여 분석 설계의 타당성을 높였다. 임상적으로 RECIST 기반 growth rate difference와 다중 biomarker 데이터를 연계함으로써, precision medicine에서 단일 표적 치료나 면역치료 반응 예측의 한계를 객관적으로 입증한다. Wiki 내에서 흑색종 정밀의학, tumor heterogeneity, 그리고 radiomics와 병리/유전체 데이터의 상관관계 연구에 대한 핵심 근거 자료로 활용될 수 있다.

해석

본 연구는 melanoma의 intratumoral heterogeneity가 therapy response 차이의 핵심 기전임을 다중 오믹스 및 radiomic 접근법으로 입증한다. Wiki의 oncology 문헌에서 단일 부위 biopsy의 한계와 다중 병변 sampling 또는 liquid biopsy(ctDNA, exosomes)의 필요성을 논할 때 직접적인 실험적 근거를 제공한다. 또한 imaging modality인 CT/MRI/PET 기반 radiomics가 genomic 및 immune microenvironment를 비침습적으로 반영할 수 있는 잠재력을 보여주므로, biomedical-imaging 및 AI 기반 imaging biomarker 개발 문헌과 연결하여 precision medicine의 다중 모달리티 통합 전략을 논의하는 데 유용하다.