Imaging Phenotyping Using Radiomics to Predict Micropapillary Pattern within Lung Adenocarcinoma

authors

Song et al.

journal

Journal of Thoracic Oncology

year

2017

doi

10.1016/j.jtho.2016.11.2230

category

biomedical-imaging

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업데이트

2026-07-30

요약

이 연구는 폐 선암(Lung adenocarcinoma) 내 Micropapillary pattern(MP)의 존재 및 비율을 비침습적으로 예측하기 위해 Radiomics 기반 Imaging phenotyping을 적용한 후향적 코호트 연구이다. Samsung Medical Center에서 2003년 7월부터 2011년 1월까지 완전 절제술을 받은 339명의 환자 데이터를 분석하여, CT 영상에서 추출된 정량적 특징과 임상 변수를 결합한 예측 모델을 구축하였다. High tumor stage, Intermediate histologic grade, 그리고 특정 Radiomics features(Minimum of whole pixel values, Variance of positive pixel values)가 MP 존재의 독립적 예측 인자로 확인되었다. 반면, 기존에 널리 쓰이는 PET/CT 지표인 SUVmax와 Tumor disappearance rate(TDR)은 MP 비율(≥5% vs <5%) 간 유의한 차이를 보이지 않았다. Radiomics와 임상 특징을 결합한 모델은 Decision curve analysis에서 Clinical features only 모델보다 높은 Net benefit을 보였으며, 특히 threshold probability 20~40% 구간에서 진단적 유용성이 입증되었다. 이 결과는 수술 전 MP 성분의 비침습적 예측이 가능한지 여부를 제시하며, 치료 계획 수립에 대한 정량적 근거를 제공한다.

방법

Study design과 Setting 본 연구는 Samsung Medical Center의 Institutional review board 승인 하에 수행된 후향적 코호트 연구(Retrospective cohort study)이다. 2003년 7월부터 2011년 1월까지 폐 선암으로 완전 절제술(Complete resection)을 받은 연속 환자 511명을 초기 모집단으로 하였다. CT slice thickness가 3mm 이상인 경우(n=162)와 종양 크기가 너무 작아 Radiomics 특징 추출이 기술적으로 불가능한 경우(n=10)를 제외하여 최종 339명의 환자를 분석 대상으로 선정하였다.

Imaging Acquisition과 Data Collection 영상 획득은 64-detector row CT scanner(LightSpeed VCT, GE Healthcare)를 사용하여 수행되었다. 조영제(Iopamidol 100 mL, 1.5 mL/s) 투여 후 90초에 Helical CT를 촬영하였으며, Reconstruction interval은 1~2.5mm였다. PET/CT는 288명에게 시행되었으며, Maximum standardized uptake value(SUVmax)와 Tumor disappearance rate(TDR)을 계산하였다. TDR은 [1 - (Mediastinal window tumor area / Lung window tumor area)] × 100으로 정의되었다. 임상 데이터로는 성별, 나이, 흡연 여부, UICC stage, 수술 유형, Adjuvant therapy 유무 등을 수집하였다.

Histologic Evaluation과 Image Analysis 병리학적 평가는 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society 분류 기준에 따라 수행되었다. MP 구성 비율은 <1% (MP=0), 1~4% (0<MP<5%), ≥5% (MP≥5%)로 세분화하였다. 영상 분석은 In-house software를 사용하여 Semi-automatic segmentation 후 두 명의 Radiologist가 Manual correction을 통해 Broncho-vascular bundles와 Ground glass opacity boundary를 배제하는 방식으로 Volume of interest(VOI)를 생성하였다. 추출된 Radiomics features는 Histogram-based, Size/shape-based, Gray level co-occurrence matrix(GLCM)-based, Intensity variance 및 Size zone variance-based 특징으로 구성되었다.

Statistical Analyses와 Endpoint 정의 Primary endpoint는 MP 존재 예측 모델의 진단 정확도(AUC)와 임상적 유용성(Decision curve analysis)이었다. Secondary endpoint로는 Disease-free survival(DFS)과 Overall survival(OS) 분석이 포함되었다. 두 Radiologist 간 Segmention 및 Feature extraction의 신뢰도는 49명의 무작위 표본에서 Intraclass correlation coefficient(ICC)로 평가하였다. 예측 모델 구축을 위해, 각 Radiomics 카테고리에서 가장 낮은 p-value를 가진 변수 하나씩을 선택하여 중복성을 제거한 후, Akaike’s information criterion(AIC) 기반 Stepwise variable selection이 적용된 Multivariable logistic regression model(2군 분석) 및 Multinomial logistic regression model(3군 분석)을 사용하였다. 모델 성능은 10-fold cross-validation, ROC/AUC, Multiclass AUC로 평가하였으며, Calibration은 1000번의 Bootstrapping samples를 통해 검증하였다.

주요 결과

Primary Endpoint: MP 존재 예측 모델의 성능 MP 존재 여부(MP≥5% vs MP<5%)를 예측하는 2군 분석에서, 최종 선정된 독립적 예측 인자는 High tumor stage (OR=3.270, 95% CI: 1.483–7.212), Intermediate histologic grade (OR=2.977, 95% CI: 1.066–8.316), 낮은 Minimum of whole pixel values (OR=0.725, 95% CI: 0.527–0.988), 그리고 낮은 Variance of positive pixel values (OR=0.961, 95% CI: 0.927–0.997)였다. Stepwise selection을 적용한 모델의 AUC는 0.7511이었다. 민감도(Sensitivity)와 특이도(Specificity)는 각각 Categorical selection에서 0.5493과 0.6404, Stepwise selection에서 0.8451과 0.3558로 나타났다. MP≥5% 군을 예측하는 모델에서는 Histologic grade, Sphericity value, Difference entropy value at outer portion based on GLCM이 선택되었으며, 해당 모델의 AUC는 0.6082였다.

Secondary Endpoint: 생존 분석 및 재발 패턴 전체 코호트의 Median OS와 DFS는 각각 4.7년과 3.8년이었다. MP<5% 군의 Median OS/DFS는 4.7년/3.9년인 반면, MP≥5% 군은 4.5년/2.8년으로 나타났다. DFS 분석에서 MP≥5% 군은 재발 위험이 유의하게 높았으며 (HR=1.804, p=0.002, 95% CI: 1.235–2.634), 3군 분석에서도 MP 비율이 높을수록 재발 HR이 증가하는 경향을 보였다 (MP<5% HR=1.556, MP≥5% HR=2.064, p=0.001). 재발 패턴(Locoregional recurrence)은 MP≥5% 군에서 MP<5% 군보다 유의하게 더 빈번하였다 (p=0.002). 그러나 OS 분석에서는 두 군 간 통계적 유의성이 확인되지 않았다 (HR=1.586, p=0.108).

기존 영상 지표의 한계 및 모델 검증 SUVmax와 TDR은 MP<5% 군과 MP≥5% 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. Decision curve analysis 결과, Clinical features only 모델보다 Radiomics + Clinical features 통합 모델이 Threshold probability 20% 이상에서 더 높은 Net benefit을 보였으며, 특히 20~40% 구간에서 그 이점이 뚜렷하였다. Calibration plot은 예측 확률과 실제 발생 빈도의 일치를 보여주어 모델의 Good calibration을 확인하였다. 두 Radiologist 간 Feature extraction의 ICC 평균값은 0.857로 Moderate to High reliability를 나타냈다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 폐 선암(Lung Adenocarcinoma) 환자에서 미세유두상 패턴(Micropapillary pattern, MP)의 존재 및 비율을 비침습적으로 예측할 수 있는 Radiomics 기반 영상 표현형(Imaging Phenotyping)의 유용성을 평가하는 것을 목적으로 한다. 연구 설계는 삼성서울병원에서 2003년 7월부터 2011년 1월까지 완전 절제술을 받은 511명의 연속 환자 중, CT 슬라이스 두께가 3mm 이상이거나 종양 크기가 너무 작아 Radiomics 특징 추출이 불가능한 경우를 제외하여 최종 339명을 포함하는 후향적 코호트 연구(Retrospective cohort study)이다. 주요 분석 대상은 MP 구성 비율에 따라 'MP ≥ 5%' 군과 'MP < 5%' 군으로 나눈 2군 비교, 그리고 'MP = 0%', '0 < MP < 5%', 'MP ≥ 5%'로 세분화된 3군 비교로 이루어졌다. Primary endpoint는 Radiomics 특징 및 임상 변수를 조합한 예측 모델의 진단 정확도(AUC)와 임상적 유용성(Decision curve analysis)이다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 연구자들은 먼저 두 방사선학자 간의 종양 분할(Segmentation) 및 특징 추출의 신뢰도와 재현성을 평가하기 위해 49명의 무작위 표본에서 Intraclass correlation coefficient (ICC)를 계산했다. 임상 및 병리학적 특성(성별, 나이, 흡연 여부 등)이 MP 구성 비율에 따라 유의미하게 다른지 확인하기 위해 One-way analysis of variance를 사용했다. 생존 분석에서는 Kaplan-Meier method로 생존률을 추정하고, Log-rank test로 군 간 생존 분포의 차이를 검정했으며, 재발 위험도를 비교하기 위해 Hazard ratio (HR)을 산출했다. 예측 모델 구축을 위해, 각 Radiomics 카테고리에서 가장 낮은 p-value를 가진 변수 하나씩을 선택하여 중복성을 제거한 후, 2군 분석에는 Akaike’s information criterion 기반의 Stepwise variable selection이 적용된 Multivariable logistic regression model을, 3군 분석에는 Multinomial logistic regression model을 사용했다. 모델의 성능 평가는 10-fold cross-validation과 Receiver operating characteristic (ROC) curve를 통한 Area under the curve (AUC) 계산으로 수행했으며, 임상적 유용성은 Decision curve analysis로 정량화했다. 마지막으로 예측 확률의 보정(Calibration) 정도를 확인하기 위해 1000번의 Bootstrap sampling을 수행하여 Calibration plot을 작성했다. 통계 분석은 SAS software version 9.4와 R 3.2.5를 사용했다.

방법론 평가 — 잘 된 점으로는, Radiomics 연구에서 흔히 발생하는 과적합(Overfitting) 위험을 줄이기 위해 10-fold cross-validation과 Bootstrap 기반의 Calibration plot을 제시하여 모델의 일반화 가능성과 보정 정도를 검증했다는 점이 있다. 또한 Decision curve analysis를 통해 단순 통계적 유의성뿐만 아니라 임상적 임계값(Threshold probability)에 따른 순이익(Net benefit)을 평가함으로써 실제 임상 적용 가능성을 논리적으로 뒷받침했다. 의심스러운 점으로는, 표본 수(n=339) 대비 예측 모델에 포함된 변수 수가 적어 Overfitting 위험은 낮아 보이나, Radiomics 특징 선택 과정에서 각 카테고리에서 '가장 낮은 p-value를 가진 변수 하나만' 선택한 방식이 정보 손실을 초래했을 가능성이 있다. 이는 Aerts et al.의 방법을 따랐다고 명시되었으나, 다변량 분석 전의 단변량 선별 과정이 다소 임의적일 수 있다. 또한, Proportional hazards assumption에 대한 검증 결과(예: Schoenfeld residuals)가 원문에 명시되지 않아 Cox regression 모델의 가정 충족 여부는 확인하기 어렵다. 결측치 처리 방법(Missing data handling)에 대한 설명도 원문에 명시되지 않음. Multiple testing 보정(Bonferroni 등)이 수행되었는지 여부도 명확히 기술되어 있지 않다.

설계에 참고할 점 — 유사한 Radiomics 연구를 설계할 때는, 이 논문처럼 Cross-validation과 Bootstrap을 통해 모델의 Robustness와 Calibration을 반드시 검증해야 하며, Decision curve analysis를 포함하여 임상적 유용성을 입증하는 것이 중요하다. 반면, 변수 선택 시 단순히 p-value 기준만으로 단일 변수를 추출하기보다는 LASSO regression이나 Principal Component Analysis (PCA) 등 차원 축소 기법을 활용하여 정보 손실을 최소화하고 다중 검정 오류를 통제하는 방법을 고려해야 한다. 또한, 생존 분석 모델의 가정(Proportional hazards)을 명시적으로 검증하고 보고하며, 결측치 처리 전략을 투명하게 기술하는 것이 방법론적 엄밀성을 높이는 데 필수적이다.

강점

이 연구는 폐 선암 내 Micropapillary pattern(MP)이라는 예후가 불량한 병리학적 특징을 비침습적으로 예측하기 위해 Radiomics 접근법을 체계적으로 적용한 선구적인 연구이다. 단순한 정성적 CT 해석을 넘어, Histogram, GLCM 등 고차원적 정량적 영상 특징을 추출하여 MP 존재 및 비율(≥5% vs <5%)을 구분하는 예측 모델을 구축하였다. 특히, 기존에 예후 지표로 널리 사용되던 SUVmax와 TDR이 MP 예측에 유의하지 않음을 명확히 규명함으로써, Radiomics 기반 정량 분석의 추가적 진단 가치를 입증하였다. 339명의 비교적 큰 표본 크기와 엄격한 포함/제외 기준(Thin-slice CT only)은 결과의 신뢰성을 높이며, Decision curve analysis를 통해 임상적 유용성(Ne t benefit)을 구체적으로 정량화한 점이 강점이다.

한계

본 연구는 후향적 코호트 설계(Retrospective cohort study)로 인해 선택 편향(Selection bias)의 가능성이 존재하며, 단일 기관(Samsung Medical Center) 데이터에 기반하여 외부 검증(External validation)이 수행되지 않았다. CT 스캐너 모델과 촬영 프로토콜이 일정 기간 동안 유지되었으나, 다른 기관이나 다른 제조사의 장비에서 동일한 Radiomics features가 재현될지는 확인되지 않았다. 또한, MP 비율이 5% 미만인 경우를 하나의 그룹(MP<5%)으로 묶어 분석한 2군 분석에서는 MP의 미세한 양적 차이가 예측 모델에 미치는 영향이 충분히 반영되지 않았을 수 있다. 생존 분석에서 OS의 유의미한 차이가 관찰되지 않은 것은 표본 크기 부족이나 Follow-up 기간의 한계 때문일 수 있으며, Adjuvant therapy의 불균형(MP≥5% 군에서 더 많이 시행됨)이 DFS 결과에 영향을 미쳤을 가능성도 배제할 수 없다.

해석

이 연구는 Radiomics가 Lung adenocarcinoma 내 Micropapillary pattern(MP)이라는 고위험 병리학적 하위 유형을 비침습적으로 식별하는 데 유용할 수 있음을 시사한다. 특히, SUVmax와 TDR과 같은 기존 정량적 PET/CT 지표가 MP 예측에 무용하다는 발견은, Radiomics 기반 CT 분석이 기존 영상 바이오마커를 대체하거나 보완할 수 있는 새로운 차원의 정보를 제공함을 의미한다. MP≥5%는 재발 위험(HR=1.804)과 Locoregional recurrence 증가와 강하게 연관되어 있어, 수술 전 이러한 특징을 예측하는 것은 Lobectomy vs Limited resection의 선택 및 Adjuvant therapy의 필요성 판단에 중요한 임상적 함의를 가진다. 향후 다기관 전향적 연구(Prospective multi-center study)를 통해 이 Radiomics signature의 일반화 가능성과 치료 결과 개선에 대한 직접적 영향을 검증할 필요가 있다.