Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden
한 줄 요약
CheckMate 227 trial의 Part 1은 고위험군 advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 first-line treatment로 Nivolumab plus Ipilimumab combination therapy가 chemotherapy 대비 superior한지 평가했다. 본 연구는 Tumor Mutational Burden (TMB) ≥10 mutations per megabase인 하위집단을 대상으로 Progression-Free Survival (PFS)을 coprimary endpoint으로 설정하여 분석했다. 결과적으로, 고 TMB 환자군에서 Nivolumab plus Ipilimumab은 chemotherapy 대비 PFS를 유의하게 연장시켰다. 1-year PFS rate는 combination therapy군이 42.6%로 chemotherapy군의 13.2%보다 현저히 높았으며, median PFS도 각각 7.2개월과 5.5개월로 나타났다. 이 결과는 TMB가 immunotherapy benefit을 예측하는 biomarker로서의 역할을 validate하며, PD-L1 expression level에 관계없이 고 TMB 환자에서 combination therapy의 효능을 입증했다.
방법
CheckMate 227은 open-label, multipart phase 3 trial로, previously untreated stage IV 또는 recurrent NSCLC 환자를 대상으로 했다. 포함 기준은 histologically confirmed squamous 또는 nonsquamous NSCLC, ECOG performance-status score 0 또는 1, 그리고 treatable driver mutation (EGFR, ALK)이 없는 환자였다. Brain metastasis가 있는 경우 adequately treated 상태여야 했으며, autoimmune disease나 untreated central nervous system metastasis는 제외 기준이었다.
환자는 tumor PD-L1 expression level에 따라 두 군으로 나뉘어 randomization되었다. PD-L1 ≥1%인 환자는 Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab monotherapy, 또는 chemotherapy로 1:1:1 비율로 배정되었고, PD-L1 <1%인 환자는 Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab plus chemotherapy, 또는 chemotherapy로 동일하게 배정되었다. TMB는 FoundationOne CDx assay를 통해 측정되었으며, somatic coding base substitutions 및 short insertions/deletions (indels) per megabase로 정의했다. 본 분석의 coprimary endpoint은 TMB ≥10 mutations per megabase인 환자군에서 Nivolumab plus Ipilimumab versus chemotherapy의 PFS였다. PFS는 blinded independent central review에 의해 평가되었으며, statistical analysis는 log-rank test와 Cox proportional-hazards model을 사용했다.
주요 결과
TMB ≥10 mutations per megabase인 299명 (Nivolumab plus Ipilimumab n=139, Chemotherapy n=160)을 대상으로 한 coprimary endpoint 분석에서, Nivolumab plus Ipilimumab군의 median PFS는 7.2개월 (95% CI, 5.5 to 13.2)로 chemotherapy군의 5.5개월 (95% CI, 4.4 to 5.8)보다 유의하게 길었다. Hazard ratio for disease progression or death은 0.58 (97.5% CI, 0.41 to 0.81; P<0.001)로 나타났다. 1-year PFS rate는 combination therapy군이 42.6%인 반면 chemotherapy군은 13.2%였다. Objective response rate도 Nivolumab plus Ipilimumab군이 45.3%로 chemotherapy군의 26.9%보다 높았다.
Subgroup analysis 결과, PD-L1 expression level (≥1% vs <1%)에 관계없이 PFS benefit은 일관되게 관찰되었다. Multivariate Cox model을 사용하여 baseline characteristics (PD-L1 status, sex, histologic type, ECOG score)를 보정했을 때에도 treatment effect는 유지되었다 (HR 0.57; 97.5% CI, 0.40 to 0.80; P<0.001). 반면, TMB <10 mutations per megabase인 환자군에서는 Nivolumab plus Ipilimumab군의 median PFS가 3.2개월로 chemotherapy군의 5.5개월보다 짧았으며, 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (HR 1.07; 95% CI, 0.84 to 1.35). Safety profile 측면에서, grade 3 or 4 treatment-related adverse events 발생률은 Nivolumab plus Ipilimumab군이 31.2%, chemotherapy군이 36.1%였다.
강점
이 연구는 phase 3 randomized controlled trial 설계를 통해 TMB-based patient selection의 임상적 유효성을 엄격하게 검증했다. FoundationOne CDx assay라는 standardized commercial assay를 사용하여 TMB 측정의 재현성과 clinical applicability을 높였으며, blinded independent central review를 통한 PFS 평가로 measurement bias를 최소화했다. 또한, PD-L1 expression level에 무관하게 TMB ≥10 cutoff에서 일관된 benefit을 관찰함으로써, 기존 PD-L1 의존적 치료 전략의 한계를 보완하는 새로운 biomarker 기반 접근법의 근거를 제시했다.
한계
본 연구는 database lock 시점 (January 24, 2018) 기준으로 Overall Survival (OS) coprimary endpoint 분석이 완료되지 않아, OS benefit에 대한 결론은 내리지 못했다. TMB assessment가 가능한 환자 중 일부만 최종 분석에 포함되었으며, TMB와 PD-L1 expression level 간의 상관관계는 없었으나, 두 biomarker의 상호작용에 대한 detailed exploration은 제한적이었다. 또한, chemotherapy arm에서 subsequent immunotherapy 사용이 30.0%로 보고되어, crossover effect가 long-term outcome 해석에 영향을 줄 수 있는 가능성이 존재한다.
해석
CheckMate 227 Part 1 결과는 TMB ≥10 mutations per megabase인 advanced NSCLC 환자에서 first-line Nivolumab plus Ipilimumab therapy가 chemotherapy 대비 superior한 PFS를 제공함을 입증한다. 이는 TMB가 immunotherapy response를 예측하는 독립적인 biomarker로서 clinical utility을 가지며, PD-L1 status에 의존하지 않는 patient stratification 전략의 타당성을 지지한다. 이 발견은 subsequent guidelines에서 TMB-high 환자군에 대한 combination immunotherapy recommendation으로 이어지는 중요한 근거가 되었으며, precision oncology 분야에서 genomic profiling의 임상적 통합을 가속화하는 계기가 되었다.