consolidation therapy in patients with non-small cell lung cancer who 🆕 최근 업데이트
한 줄 요약
이 연구는 locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 chemoradiotherapy 후 durvalumab consolidation therapy를 시행할 때 발생하는 pneumonitis의 실제 발생률과 위험 요인을 규명하고, pneumonitis 발생 후 durvalumab 재투여(rechallenge)의 안전성을 평가했다. 일본 17개 기관에서 2018년 5월부터 2019년 5월까지 chemoradiotherapy를 시작한 302명의 consecutive patients를 대상으로 retrospective cohort study를 수행했다. 전체 환자 중 83%가 any grade pneumonitis를 경험했으며, symptomatic pneumonitis (≥ grade 2)는 34%, ≥ grade 3 pneumonitis는 7%, fatal (grade 5) pneumonitis는 1%로 보고되었다. 다변량 분석 결과, V20 ≥ 25%와 mean lung dose (MLD) ≥ 10 Gy가 symptomatic pneumonitis의 독립적인 예측 인자로 확인되었다. 또한, durvalumab 시작 후 pneumonitis로 인해 corticosteroids를 투여받은 52명 중 21명이 rechallenge를 받았으며, 이 중 81%는 PACIFIC study의 재투여 기준을 충족했고 심각한 pneumonitis relapse (≥ grade 3)는 발생하지 않았다.
방법
이 연구는 observational, retrospective cohort study로 설계되었으며, 일본 전역 17개 기관(Hanshin Oncology Clinical Problem Evaluation group, HOPE)에서 수행되었다. 연구 대상은 2018년 5월 1일부터 2019년 5월 31일 사이, durvalumab 승인 이후 chemoradiotherapy를 시작한 consecutive patients with NSCLC였다. 포함 기준은 platinum-based concurrent chemoradiotherapy를 받은 환자였으며, definitive surgery 후 시행된 경우, non-concurrent chemoradiotherapy를 받은 경우, 그리고 chemotherapy와 radiation therapy 시작 간격이 1주 이상인 경우는 제외되었다. Staging은 American Joint Committee on Cancer Staging Manual version 8을 기준으로 했다.
Radiotherapy의 dosimetric parameters로 V5 (volume of lung parenchyma that received ≥ 5 Gy), V20 (volume of lung parenchyma that received ≥ 20 Gy), 그리고 mean lung dose (MLD)를 계산했다. Total lung volume은 양쪽 폐 부피에서 gross tumor volume을 뺀 값으로 정의되었다. Primary endpoint는 concurrent chemoradiotherapy 및 durvalumab consolidation therapy 전체 과정에서 발생하는 pneumonitis의 발생 여부였다. Pneumonitis의 grade는 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0에 따라 분류했다. 통계 분석은 JMP® 13을 사용했으며, categorical variables는 Chi-square test로 비교하고, symptomatic pneumonitis (≥ grade 2)의 위험 요인을 평가하기 위해 univariate 및 multivariate logistic regression models를 적용했다. 유의수준은 P < 0.05로 설정했다.
주요 결과
302명의 최종 분석 대상 환자 중 median age는 70세 (range: 40–87)였으며, 남성 82%, 여성 18%였다. Performance status (PS) 0은 46%, PS 1은 52%, PS 2는 2%였다. Disease stage는 IIIA가 42%, IIIB가 33%, IIIC가 9%였다. Radiotherapy median total dose는 60 Gy였으며, 90%의 환자가 54~66 Gy 사이를 받았다. Median V20은 19.65% (range: 1.4–37.9), Median MLD는 11.2 Gy (range: 1.4–31.3)였다. PACIFIC study 기준(V20 < 35%, MLD < 20 Gy)을 벗어난 비율은 V20이 2%, MLD가 1%로 낮았다. Durvalumab consolidation therapy는 225명 (75%)에게 시행되었으며, 나머지 77명은 주로 radiation pneumonitis (n=20) 등의 이유로 중단되었다.
전체 환자 중 83% (n=251)가 any grade pneumonitis를 경험했다. Grade별 분포는 Grade 1이 49%, Grade 2가 27%, Grade 3이 4%, Grade 4가 2%, Grade 5가 1%였다. Symptomatic pneumonitis (≥ grade 2) 발생률은 34% (n=103), ≥ grade 3 pneumonitis는 7% (n=21), fatal pneumonitis는 1% (n=4)였다. Pneumonitis 치료로 corticosteroids를 투여받은 비율은 25% (n=74), home oxygen therapy (HOT)는 5% (n=16)였다. Chemoradiotherapy 시작부터 pneumonitis 발현까지의 median time은 92일이었다.
Symptomatic pneumonitis (≥ grade 2)의 위험 요인에 대한 multivariate analysis 결과, V20 ≥ 25% (OR: 2.37, 95% CI: 1.23–4.48, P = 0.008)와 MLD ≥ 10 Gy (OR: 1.93, 95% CI: 1.01–3.67, P = 0.047)가 독립적인 예측 인자로 확인되었다. V20이 증가함에 따라 symptomatic pneumonitis 발생률은 V20 < 15%에서 19%, 15% ≤ V20 < 25%에서 32%, 25% ≤ V20 < 35%에서 47%, V20 ≥ 35%에서 100%로 증가하는 경향을 보였다.
Durvalumab consolidation therapy를 받은 225명 중 52명 (23%)이 pneumonitis로 인해 corticosteroids 치료를 받았다. 이 중 30명 (58%)은 durvalumab 재투여(rechallenge)를 하지 않았으며, 주요 이유는 ≥ grade 3 pneumonitis (n=10)와 disease progression (n=9)이었다. 나머지 21명은 pneumonitis가 호전된 후 durvalumab을 재투여받았다. Rechallenge 그룹 중 81%는 pneumonitis가 ≤ grade 1로 호전되었고, 90%는 prednisone 또는 equivalent dose를 ≤ 10 mg/day로 감소시킨 상태에서 재투여를 시작했다. Rechallenge 후 pneumonitis relapse는 6명 (29%)에서 발생했으나, 모두 Grade 2였으며 ≥ grade 3의 심각한 relapse는 없었다. Relapse로 인해 durvalumab을 중단한 경우는 3명 (14%)이었다.
강점
이 연구는 durvalumab 승인 이후 real-world setting에서 chemoradiotherapy와 consolidation therapy를 받은 대규모 다기관 cohort (n=302)를 분석하여, 기존 PACIFIC trial의 엄격한 inclusion criteria와 달리 실제 임상에서의 pneumonitis 발생률과 중증도를 명확히 제시했다. Dosimetric parameters (V20, MLD)와 symptomatic pneumonitis 간의 연관성을 정량적으로 규명함으로써, radiation oncologists가 치료 계획 수립 시 고려해야 할 구체적인 수치적 기준(V20 < 25%, MLD < 10 Gy)을 제공했다. 또한, pneumonitis 발생 후 durvalumab rechallenge의 실제 임상 경과와 안전성 데이터를 상세히 기록하여, immune-related adverse events 관리에 대한 실증적 근거를 마련했다.
한계
Retrospective study design으로 인해 selection bias가 존재할 수 있으며, 모든 기관이 동일한 radiation therapy protocol을 따르지 않았기 때문에 dosimetric parameters의 변이가 있을 수 있다. Follow-up 기간이 median 8.4개월로 비교적 짧아, long-term pneumonitis 발생이나 late-onset adverse events를 완전히 평가하기에는 제한적이다. 또한, pneumonitis의 진단은 CTCAE 기준에 의존했으나, radiological findings와 clinical symptoms의 정확한 인과 관계를 구분하는 데 어려움이 있을 수 있으며, immune-related pneumonitis와 radiation pneumonitis를 명확히 구분하지 못한 경우가 포함될 수 있다.
해석
이 연구는 PACIFIC trial의 결과를 real-world setting에서 검증하며, V20과 MLD가 symptomatic pneumonitis의 강력한 예측 인자임을 확인했다. 이는 locally advanced NSCLC 치료 시 radiation dose constraint를 엄격히 준수하는 것이 durvalumab consolidation therapy의 안전성을 확보하는 데 중요함을 시사한다. 특히, pneumonitis 발생 후 적절한 corticosteroids 치료와 호전 기준(≤ grade 1, steroid ≤ 10 mg/day)을 충족하면 durvalumab rechallenge가 비교적 안전하게 가능하다는 점은 임상적 의사결정에 유용한 정보를 제공한다. 이 결과는 oncology와 radiation oncology 분야 간의 협력이 essential함을 강조하며, 향후 similar regimens를 사용하는 다른 immune checkpoint inhibitors 연구에도 참고할 수 있는 근거가 된다.