Predicting response to immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer using tumor mutational burden radiomic biomarker

authors

He et al.

journal

Journal for Immunotherapy of Cancer

year

2020

doi

10.1136/jitc-2020-000550

category

clinical-oncology

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요약

본 연구는 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 CT 영상을 기반으로 딥러닝을 활용한 Tumor Mutational Burden Radiomic Biomarker(TMBRB)를 개발하고 검증하는 것을 목적으로 한다. 조직 생검 없이 비침습적으로 High-TMB와 Low-TMB를 구분할 수 있는 영상 바이오마커를 제시하며, 이를 통해 anti-PD-1/PD-L1 치료 반응 예측 가능성을 평가한다. 연구진은 3D-densenet 기반의 딥러닝 모델을 구축하여 TMBRB를 도출하고, 독립적인 검증 코호트 및 면역치료 환자 군에서 임상적 예측 가치를 입증하였다.

방법

본 연구는 전향적이지 않은(retrospective) 두 개의 데이터셋을 활용하였다. TMB 데이터셋은 2012년부터 2015년까지 상하이 폐암병원에서 수술적 절제술을 받은 폐선암(lung adenocarcinoma) 또는 편평상피세포암(squamous cell carcinoma) 환자 327명을 포함하며, 학습(training n=236), 검증(validation n=26), 테스트(test n=65) 코호트로 무작위 분할되었다. 면역치료 데이터셋은 2015년부터 2018년까지 anti-PD-1/PD-L1 단일 요법을 받은 진행성 NSCLC 환자 123명으로 구성되었다. 영상 획득은 Siemens, Philips, GE, United Imaging 등 다양한 스캐너를 통해 수행되었으며, 두 명의 흉부 방사선과 의사가 3D Slicer를 이용해 종양 영역을 수동 분할(segmentation)하고 데이터 증강(data augmentation)을 적용하였다. TMBRB는 3D-densenet을 통한 1020개의 딥러닝 특징 추출 및 완전 연결 네트워크(classifier)로 구축되었으며, High-TMB는 ≥10 mut/Mb, Low-TMB는 <10 mut/Mb로 정의되었다. 비교군으로는 histological subtype, 전통적 Radiomic model, clinical model이 사용되었고, ROC 곡선과 DeLong test를 통해 성능을 평가하였다.

주요 결과

TMBRB는 학습 코호트에서 AUC 0.85 (95% CI: 0.84 to 0.87), 테스트 코호트에서 AUC 0.81 (95% CI: 0.77 to 0.85)의 성능을 보여 High-TMB와 Low-TMB를 명확히 구분하였다. 이는 histological subtype(AUC test: 0.71) 및 Radiomic model(AUC test: 0.74)보다 우수한 예측력을 보였다. ICI 치료 코호트(n=123)에서 TMBRB는 고위험/저위험 군으로 분할하여 OS (HR: 0.54, p=0.030)와 PFS (HR: 1.78, p=0.023)를 유의하게 예측하였다. 또한 ECOG PS와 결합 시 OS (p=0.007) 및 PFS (p=0.003) 예측력이 추가로 향상되었다. 시각화 분석을 통해 tumor microenvironment가 TMB 예측에 중요한 역할을 함이 확인되었다.

강점

본 연구는 조직 생검과 시퀀싱 없이 일상적인 CT 영상만으로 Tumor Mutational Burden (TMB)를 비침습적으로 추정할 수 있는 딥러닝 기반 바이오마커를 체계적으로 개발하고 검증하였다. 학습, 검증, 테스트 코호트를 명확히 분리하고 전통적 Radiomic model 및 임상 변수와 직접 비교함으로써 방법론적 타당성을 확보하였다. 특히 ECOG PS와의 결합을 통해 실제 임상 환경에서의 활용 가능성을 제시하며, 정밀 종양학(precision oncology) 및 영상 인공지능(imaging AI) 연구에 유용한 기준선(baseline) 자료가 된다.

해석

이 논문은 방사선유전체학(radiogenomics)과 딥러닝을 접목하여 NSCLC의 면역치료 반응 예측에 비침습적 대안을 제시한다는 점에서 LLM Wiki의 종양학, 영상 의학, 폐질환 문헌들과 직접적으로 연결된다. 기존 조직 기반 TMB 검사의 한계를 보완하며, RECIST v1.1 기반의 임상 결과(OS, PFS)와 연계된 검증은 정밀 의료(precision medicine) 알고리즘 개발에 중요한 참고 자료로 작용한다. 향후 다기관 전향적 연구 및 다양한 면역치료제 조합에 대한 일반화(generalization)가 필요하나, 현재까지의 증거는 영상 기반 바이오마커가 임상 의사결정(clinical decision-making) 보조 도구로 자리 잡을 수 있음을 시사한다.