The journey of tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker in breast cancer: clinical utility in an era of checkpoint inhibition

authors

Loi et al.

journal

Annals of Oncology

year

2021

doi

10.1016/j.annonc.2021.07.007

category

clinical-oncology

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요약

본 논문은 유방암에서 tumor-infiltrating lymphocytes (TIL)를 표준화하고 clinical utility를 검증한 연구의 여정을 다룬다. 저자들은 H&E stained slides에서 light microscopy로 TIL 양을 정량화하는 방법을 개발하고 global working group을 통해 standardization 및 reproducibility를 확보했다. 대규모 pooled analysis of individual patient data와 clinical trial 데이터를 바탕으로 TIL이 early-stage triple-negative breast cancer (TNBC) 및 HER2+ breast cancer에서 강력한 prognostic biomarker임을 입증했으며, immune checkpoint inhibitor era에 치료 response prediction과 chemotherapy de-escalation 전략 수립에 활용될 수 있음을 제시한다.

방법

Global working group (TIL-WG)이 H&E stained slides의 stromal-based TIL 비율을 정량화하는 방법을 standardization했다. 시각적 비교를 위한 reference image 기반 training tool을 개발하여 pathologist 간 interobserver variability를 최소화했다. pooled analysis of individual patient data (2148명)를 통해 early-stage TNBC 환자에서 adjuvant chemotherapy 치료 후의 prognostic effect를 평가했으며, node-negative 및 stage 1 TNBC 하위군을 대상으로 cut-off 값(30%)과 survival endpoint(iDFS, dDFS, OS)를 분석했다. 추가적으로 advanced TNBC 및 HER2+ disease 환자에서 TIL 5% 또는 10% cut-off와 PD-L1 expression을 결합한 'immune-enriched' tumor 정의 기준을 제시했다.

주요 결과

TIL 정량화 방법은 stromal-based TIL에 대해 intraclass correlation coefficient (ICC) 최대 0.86, DCIS 평가 시 0.96의 우수한 interobserver concordance를 보였다. pooled analysis(2148명)에서 TIL이 10% 증가할 때마다 invasive recurrence/death 위험은 13%(95% CI 9-17%), distant recurrence/death 위험은 17%(95% CI 12-22%), death alone 위험은 16%(95% CI 11-21%) 유의하게 감소했다. stage 1 TNBC에서 TIL ≥30%인 경우 3-year iDFS는 93%, dDFS는 98%, OS는 99%였으며, adjuvant chemotherapy를 받지 않은 환자에서도 5-year dDFS 97%, OS 98%의 우수한 prognosis를 보였다. 이에 따라 TIL은 early-stage TNBC의 첫 번째 biological prognostic biomarker로 인정되었으며, St Gallen consensus, ESMO Guidelines, WHO Blue Book 등 주요 international guidelines에 포함되었다.

강점

추가 stain 없이 기존 H&E slides와 light microscopy만으로 정량화가 가능하여 비용 효율적이고 clinical pathology 현장에 즉시 적용 가능한 실용적인 biomarker 평가법이다. 대규모 pooled dataset과 rigorous standardization을 통해 높은 reproducibility와 검증된 prognostic predictive value를 확보했으며, chemotherapy de-escalation 및 immune checkpoint inhibitor 치료 대상자 선별에 직접적으로 활용될 수 있는 명확한 cut-off 기준(30%-50%, 5%-10%)을 제시한다. wiki 내에서 유방암 immune microenvironment, 병리 biomarker standardization protocol, 그리고 immunotherapy response prediction 전략을 연결하는 핵심 근거로 유용하게 활용될 수 있다.

해석

본 연구는 유방암의 immune microenvironment와 treatment response를 정량화하는 TIL biomarker의 clinical utility를 checkpoint inhibition era에 재정의한다. wiki의 oncology 및 immunotherapy 문헌들과 연계하여, 기존 anatomical staging을 보완하는 biological prognostic marker로서의 역할을 명확히 하며, PD-1/PD-L1 inhibitor 치료 전 'immune-enriched' tumor 선별을 위한 pathology 기준을 제공한다. 또한 복잡한 genomic profiling이나 digital spatial profiling 대비 비용과 시간 효율성이 뛰어난 대안적 평가 도구로서, wiki의 biomarker validation 및 clinical trial design 섹션에 실증적 근거를 보강한다.