Association between diabetes mellitus and reduced efficacy of pembrolizumab in non-small cell lung cancer

authors

Leshem et al.

journal

Cancer

year

2023

doi

10.1002/cncr.34918

category

clinical-oncology

pdf

PDF

source

Source

업데이트

2026-07-31

요약

본 연구는 전이성 non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 first-line pembrolizumab 치료 시 diabetes mellitus (DM) 유무가 treatment efficacy에 미치는 영향을 평가하였다. 단일 기관 retrospective cohort와 nationwide validation cohort를 통해 DM 환자가 non-diabetic 환자 대비 유의하게 짧은 progression-free survival (PFS)과 overall survival (OS)을 보임을 확인하였다. 특히 pembrolizumab monotherapy군에서 OS 감소 효과가 chemotherapy 병용군보다 더 두드러졌으며, multivariate analysis에서도 DM은 PFS와 OS의 independent risk factor로 확인되었다. Validation cohort에서는 DM 환자의 time on treatment (ToT)이 짧았으며, 12개월 시점 treatment 지속율이 유의하게 낮았다. 이 결과는 DM이 host immunity를 저해하여 immunotherapy 효능을 감소시킬 수 있음을 시사하며, 임상적 decision-making에 중요한 함의를 가진다.

방법

Discovery cohort는 Tel Aviv Sourasky Medical Center에서 2017년 1월부터 2021년 7월까지 first-line pembrolizumab (monotherapy 또는 chemotherapy 병용)을 받은 전이성 NSCLC 환자 234명 중 추적 관찰 가능하고 actionable mutation이 없으며 최소 1 cycle 이상 치료받은 203명을 포함하였다. Validation cohort는 Maccabi Healthcare Services 데이터베이스에서 2017년 1월부터 2020년 12월까지 신규 진단된 전이성 NSCLC 환자 452명을 추출하였다. 주요 endpoint는 PFS, OS, time on treatment (ToT)이었으며, PD-L1 발현률은 immunohistochemistry (22C3 pharmDx)로 평가되었다. 통계 분석은 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 사용하였으며, age, gender, BMI, smoking history, histology, ECOG performance status, hypertension, ischemic heart disease (IHD), chronic kidney disease (CKD) 등을 보정하기 위해 Cox proportional hazards regression model을 적용하였다.

Validation cohort에서 ToT는 first administration date와 last administration date 사이의 기간으로 정의되었으며, patients were considered discontinued if they had a record of next line of therapy, or death, or whose last activity date was ≥120 days from the last administration date. Outcomes were assessed at minimum 6 months follow-up (cutoff: June 30, 2021). All analyses were conducted using IBM SPSS Statistics for Windows (version 22.0) and R version 3.5.1.

주요 결과

Discovery cohort (n=203)에서 DM 환자 51명 (25%)은 non-diabetic 환자 대비 median PFS가 짧았다 (5.9 vs 7.1개월, p = .004). Median OS 또한 DM 환자에서 유의하게 짧았다 (12 vs 21개월, p = .006). Subgroup 분석 결과, pembrolizumab monotherapy군에서 DM 환자의 OS 감소가 더 컸다 (12 vs 27개월, p = .03), 반면 pembrolizumab + chemotherapy 병용군에서는 경향성만 보였다 (14.3 vs 19.4개월, p = .06). Multivariate analysis에서 DM은 PFS (HR 1.67, 95% CI 1.11-2.50, p = .01)와 OS (HR 1.73, 95% CI 1.09-2.76, p = .02)의 independent predictor로 확인되었다.

Validation cohort (n=452)에서 DM 환자의 ToT가 짧았으며 (p = .025), 12개월 시점 treatment 지속율은 non-diabetic 환자 (31.7%)보다 낮았다 (19.6%, p = .025). PD-L1 >50% 발현률은 두 군 간 유의한 차이가 없었다. DM 환자의 baseline characteristics는 older age (mean 73 vs 67 years, p < .001), higher BMI (26.7 vs 23.6, p < .001), 그리고 더 높은 prevalence of hypertension (61% vs 43%, p = .032)와 CKD (18% vs 7%, p = .032)를 보였다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 first-line pembrolizumab 치료의 효능에 diabetes mellitus(DM)가 미치는 영향을 평가하기 위해 수행되었다. 연구 설계는 단일 대학병원(Tel Aviv Sourasky Medical Center)의 retrospective cohort(n=203)를 주 분석군으로 사용했으며, 결과의 타당성을 확인하기 위해 Maccabi Healthcare Services(MHS)의 nationwide database에서 추출한 validation cohort(n=452)를 추가로 활용했다. Primary endpoint는 progression-free survival(PFS)과 overall survival(OS)이었으며, validation cohort에서는 time on treatment(ToT)을 주요 지표로 삼았다. 추적 기간은 median 26.9개월이었으며, 분석 대상은 actionable mutation이 없고 pembrolizumab을 최소 1사이클 이상 투여받은 환자들로 한정되었다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 기저 특성(baseline characteristics)의 군 간 차이를 비교하기 위해 연속형 변수는 Mann-Whitney test, 범주형 변수는 χ² test를 사용했다. PFS와 OS의 시간-사건(time-to-event) 데이터를 시각화하고 군 간 생존 곡선의 유의한 차이가 있는지 확인하기 위해 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 적용했다. DM이 PFS 및 OS에 미치는 독립적인 영향을 평가하며, age, gender, BMI, smoking history, histology, ECOG performance status, hypertension, ischemic heart disease(IHD), chronic kidney disease(CKD) 등의 교란 변수(confounding variables)를 보정하기 위해 multivariable Cox proportional hazards regression model을 수행했다. 통계 분석에는 Prism, SPSS, SAS 소프트웨어를 사용했으며, validation cohort의 분석은 IBM SPSS Statistics (version 22.0)와 R version 3.5.1을 이용했다.

방법론 평가 — 잘 된 점은 단일 기관 연구의 결과를 nationwide database(validation cohort)로 교차 검증하여 external validity를 강화했다는 것이다. 또한, multivariable Cox regression에서 age, BMI, comorbidities 등 중요한 임상적 요인들을 covariate로 포함시켜 confounding bias를 줄이려 노력했다. 그러나 의심스러운 점도 존재한다. 첫째, 표본 수(n=203)에 비해 Cox regression 모델에 포함된 변수 수가 많을 수 있어 overfitting의 위험이 있으며, 특히 validation cohort에서의 multivariable 분석 결과는 원문에 명시되지 않아 교란 보정의 충분성이 검증군에서 확인되지 않는다. 둘째, proportional hazards assumption의 검정 결과(예: Schoenfeld residuals)가 보고되지 않았다. 셋째, 결측치(missing data) 처리 방법(예: complete-case analysis vs. imputation)이 명시되지 않았다. 넷째, multiple testing 보정(예: Bonferroni correction)이 수행되었는지 언급이 없으며, subgroup analysis(pembrolizumab alone vs. combination)에서 p-value가 0.06과 같이 경계선인 경우 해석에 주의가 필요하다. 마지막으로, effect size(HR)와 95% CI는 보고되었으나, model fit index나 calibration plot 등 모델의 예측 성능을 평가하는 지표는 제시되지 않았다.

설계에 참고할 점 — 유사한 연구를 설계할 때는 단일 기관 cohort의 한계를 극복하기 위해 다기관 연구 또는 nationwide database를 활용한 validation cohort를 반드시 포함해야 한다. 또한, Cox regression 모델을 적용할 때는 표본 수 대비 변수 수의 비율을 적절히 유지하고(예: events per variable ≥10), proportional hazards assumption을 formally test하여 모델 가정의 타당성을 확인해야 한다. 결측치 처리 전략과 multiple testing 보정 방법을 사전에 정의하고 투명하게 보고하는 것이 결과의 신뢰도를 높이는 데 필수적이다.

강점

이 연구는 single-center retrospective study의 결과를 nationwide database validation cohort로 검증함으로써 결과의 robustness를 높였다. DM prevalence가 25-27%로 실제 임상 setting을 잘 반영하며, multivariate analysis에서 confounding variables (age, BMI, comorbidities 등)을 철저히 보정하여 DM의 independent effect를 명확히 입증하였다. 또한 pembrolizumab monotherapy와 chemotherapy 병용군을 구분하여 분석함으로써 treatment regimen에 따른 differential impact를 제시한 점이 강점이다.

한계

본 연구는 retrospective design으로 인해 selection bias가 존재할 수 있으며, HbA1c 값과 glycemic control 수준에 대한 데이터가 부족하여 DM severity와의 연관성을 평가하지 못했다. 또한 validation cohort에서 detailed clinical data (예: specific chemotherapy regimen, PD-L1 expression levels)가 제한적이어서 subgroup analysis의 깊이가 떨어진다. 마지막으로, DM treatment (metformin vs insulin)이 outcome에 미치는 영향은 제시되었으나 인과 관계를 입증하기에는 insufficient data이다.

해석

본 연구 결과는 DM이 immunotherapy efficacy를 저해할 수 있음을 시사하며, 이는 host immunity dysfunction과 관련이 있을 가능성이 높다. 특히 pembrolizumab monotherapy에서 더 큰 effect size가 관찰된 점은 chemotherapy가 일부 compensatory mechanism을 제공할 수 있음을 암시한다. 이 발견은 future clinical trials에서 DM patients를 stratification factor로 포함하거나, glycemic control이 immunotherapy outcome에 미치는 영향을 평가하는 방향으로 이어질 수 있다. 또한, metformin의 potential immunomodulatory effect를 further investigate할 필요성이 제기된다.