[18F]FDG-PET/CT atypical response patterns to immunotherapy in non-small cell lung cancer patients: long term prognosis assessment and clinical management proposal

article title

[18F]FDG-PET/CT atypical response patterns to immunotherapy in non-small cell lung cancer patients: long term prognosis assessment and clinical management proposal

authors

Masse et al.

journal

European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

year

2024

doi

10.1007/s00259-024-06794-8

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-07-31

요약

본 연구는 non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 immune checkpoint inhibitors (ICPIs) 치료 중 나타나는 atypical response patterns(pseudoprogression, dissociated response)의 long-term prognosis를 평가하고, 기존 PERCIST 기준의 한계를 보완하기 위한 새로운 PET/CT 판독 기준(wsPERCIST)을 제안하였다. 109명의 stage IIIB 또는 IV NSCLC 환자를 대상으로 treatment 시작 전(baseline), 7주 후(PETinterim1), 그리고 3개월 후(PETinterim2)에 [18F]FDG-PET/CT를 시행하여 metabolic response를 분석하였다. PETinterim1에서 PERCIST 기준으로 progressive metabolic disease (PMD)로 분류된 환자 중 clinical deterioration이 없는 경우 ICPI 치료를 6주 더 연장한 후 PETinterim2에서 재평가하였다. 결과적으로, 초기 PMD 환자 중 상당수가 pseudoprogression (PsPD) 또는 dissociated response (DR)로 확인되었으며, 이 두 군은 confirmed progressive metabolic disease (cPMD) 군에 비해 overall survival (OS)과 progression-free survival (PFS)이 통계적으로 유의하게 우수하였다. 이러한 findings는 기존 PERCIST 기준만 사용할 경우 true progressors를 과대평가하여 early discontinuation of treatment로 이어질 수 있음을 시사하며, wsPERCIST 기준을 통해 prognostic stratification의 정확도를 높일 수 있음을 입증하였다.

방법

본 연구는 두 개의 prospective observational studies (FDG ECMI, FDG IMMUN)를 결합한 ancillary study로 설계되었다. 연구 대상은 pathologically proven stage IIIB 또는 IV NSCLC 환자였으며, ICPI monotherapy (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab)의 first-line 또는 later-line treatment indication이 있는 환자를 포함하였다. 포함 기준은 ECOG performance status 0-2, 연령 18세 이상, prior immunotherapy 경험이 없는 환자였으며, exclusion criteria로는 high glycemia (≥ 11 mmol/L), baseline PET와 ICPI 시작 간격 >3개월, measurable lesion by PERCIST V1.0이 없는 경우, concomitant progressive cancer가 있는 경우 등이 적용되었다. 최종 분석 대상은 109명이었다.

Imaging protocol에 따라 모든 환자는 treatment 시작 전 12주 이내(baseline), treatment 시작 후 7주(PETinterim1), 그리고 3개월(PETinterim2)에 [18F]FDG-PET/CT를 시행하였다. PET/CT는 EARL accreditation을 받은 Siemens Biograph mCT 또는 Vision 600 시스템으로 수행되었으며, fasting 시간 6시간 이상 후 [18F]FDG (3 MBq/kg 또는 2.5 MBq/kg)를 정맥 주입하고 60±5분 후 촬영하였다. SUVpeak는 가장 avid한 focus의 10mm diameter region of interest에서 계산하였으며, target lesions은 각 PET exam에서 가장 avid한 5개 lesion으로 정의되었다. Immunotherapy로 인한 inflammation hyper-avid foci는 분석에서 제외되었다.

PETinterim1에서는 standard PERCIST criteria (CMR, PMR, SMD, PMD)에 따라 metabolic response를 평가하였다. PETinterim1에서 PMD가 확인된 경우, severe clinical deterioration이 없는 한 ICPI 치료를 6주 더 연장하였다. 이후 PETinterim2에서 초기 PMD 환자를 세 가지 atypical patterns으로 재분류하였다: pseudoprogression (PsPD, subsequent metabolic response), dissociated response (DR, coexistence of responding and non-responding lesions), confirmed progressive metabolic disease (cPMD, homogeneous progression). Primary endpoint는 overall survival (OS)로 정의되었으며, secondary endpoint는 progression-free survival (PFS)이었다. 생존 분석은 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 사용하였으며, univariate 및 multivariable Cox proportional hazards regression을 통해 confounding factors를 평가하였다.

주요 결과

Median follow-up 기간은 21개월이었다. PETinterim1에서 60.5% (66/109)의 환자에서 PERCIST 기준에 따른 progressive metabolic disease (PMD)가 관찰되었으며, 이 중 59명은 ICPI 치료를 계속 받았다. PETinterim2 평가 결과, 초기 PMD 환자 65명 중 14% (15/65)는 pseudoprogression (PsPD), 18.5% (12/65)는 dissociated response (DR), 58.5% (38/65)는 confirmed progressive metabolic disease (cPMD)로 분류되었다. PsPD 군의 median OS는 27개월 [95% CI 13-unreached], median PFS는 17개월 [95% CI 8-unreached]였으며, DR 군의 median OS는 29개월 [95% CI 19-unreached], median PFS는 12개월 [95% CI 9-unreached]였다. PsPD와 DR 군 간의 OS (p=1.0) 및 PFS (p=0.2)에는 통계적 유의성이 없었다.

반면, cPMD 군의 median OS는 9개월 [95% CI 6-15], median PFS는 2개월 [95% CI 2-3]로, PsPD/DR 군에 비해 통계적으로 유의하게 나빴다 (OS: p<0.02; PFS: p<0.001). 또한, PsPD/DR 군은 sustained metabolic response (CMR/PMR/SMD 유지) 군보다 예후가 나빴다 (p<0.001). PERCIST PMD 전체 군과 cPMD 군을 비교했을 때, cPMD 군이 standard PERCIST PMD 군보다 OS (9 vs 15개월, p=0.03) 및 PFS (2 vs 3개월, p=0.006)가 유의하게 나빴다. Univariate 및 multivariable analysis에서 clinical parameters는 OS와 PFS에 대한 confounding factor로 작용하지 않았다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 NSCLC 환자에서 ICPIs 치료 중 나타나는 비전형적인 반응 패턴(pseudoprogression, dissociated response)의 장기 예후를 평가하기 위해 설계되었다. 연구 설계는 두 개의 전향적 관찰 연구(FDG ECMI, FDG IMMUN)의 보조 분석(ancillary study)으로, 무작위 대조군(RCT)이 아닌 단일 군(cohort) 관찰 연구이다. 최종 분석 대상은 109명이며, 추적 기간은 최소 12개월 이상(중앙값 21개월)이었다. Primary endpoint는 Overall Survival (OS)로 정의되었으며, Secondary endpoint로는 Progression-Free Survival (PFS)을 사용했다. 데이터 수집 시점은 치료 시작 전(PET baseline), 7주 후(PETinterim1), 그리고 3개월 후(PETinterim2)의 [18F]FDG-PET/CT 영상이었다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 기저 특성의 분포를 기술하기 위해 연속형 변수는 평균과 표준편차(mean, SD), 범주형 변수는 절대값과 백분율(n, %)로 보고했다. 생존 곡선을 추정하고 그룹 간 차이를 비교하기 위해 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 사용했다. 구체적으로 PETinterim1 및 PETinterim2에서의 PERCIST 반응 군(MR vs PMD) 간 OS와 PFS의 유의성을 검정하는 데 적용되었다. 또한, 다양한 임상 변수가 생존에 미치는 영향을 평가하기 위해 univariate 및 multivariable Cox proportional hazards regression을 수행했다. 통계적 유의성 기준은 p-value < 0.05로 설정했으며, 모든 분석은 R software (version 2022.12.0 + 353)를 통해 진행되었다.

방법론 평가 — 잘 된 점으로는, 면역치료 특유의 반응 패턴을 고려하여 PETinterim1에서 PERCIST progression이 관찰된 환자에게 치료를 중단하지 않고 6주 더 연장한 후 PETinterim2에서 재평가하는 'wait and see' 프로토콜을 도입하여 가진행(pseudoprogression)과 진성 진행(cPMD)을 구분하려는 시도가 임상적으로 의미 있다. 또한, 두 명의 독립적인 판독자가 영상을 분석하고 불일치 시 제3자의 판단을 구하는 blinded reading 과정은 영상 평가의 객관성을 높였다. 그러나 의심스러운 점으로는, multivariable Cox regression에서 어떤 변수들이 최종 모델에 포함되었는지(변수 선택 기준, stepwise 방법 등)가 명시되지 않아 교란 요인(confounders) 보정의 충분성을 판단하기 어렵다. 또한, multiple testing 보정(multiple comparisons correction)이 수행되었는지 언급되지 않았으며, 특히 여러 하위 그룹(PsPD, DR, cPMD, MR) 간 다중 비교 시 Type I error 증가 가능성이 있다. Proportional hazards assumption의 검증 결과나 결측치 처리 방법(imputation 등)에 대한 설명은 원문에 명시되지 않음. Effect size(HR)와 95% CI는 생존 분석 결과에서 일부 보고되었으나, multivariable 모델의 상세한 HR 값과 CI가 본문 결과 부분에 충분히 제시되지 않아 해석에 제한이 있다.

설계에 참고할 점 — 유사 연구를 설계할 경우, 이 연구처럼 초기 영상 검사에서 진행으로 보이지만 임상적으로 안정된 환자에게 치료 지속 후 재평가하는 'delayed assessment' 전략을 도입하여 가진행과 진성 진행을 구분하는 프로토콜을 채택할 수 있다. 다만, multivariable 분석 시 변수 선택 과정과 모델 가정(Proportional hazards) 검증 결과를 투명하게 보고해야 하며, 다중 비교에 대한 통계적 보정을 명시하여 결과의 신뢰성을 높여야 한다. 또한, 결측치 발생 원인(lost to follow-up 등)을 체계적으로 기록하고 sensitivity analysis를 수행하는 것이 바람직하다.

강점

본 연구의 주요 강점은 prospective observational design을 통해 atypical response patterns의 long-term prognosis를 체계적으로 평가했다는 점이다. 기존 retrospective studies와 달리, treatment 시작 후 7주와 3개월이라는 두 시점에서 [18F]FDG-PET/CT를 시행하여 early assessment의 정확도를 검증하였다. 특히, PERCIST 기준에서 PMD로 분류된 환자 중 clinical deterioration이 없는 경우 치료를 연장하여 재평가하는 protocol은 immunotherapy의 unique mechanism of action을 고려한 현실적인 접근법이다. 또한, pseudoprogression과 dissociated response를 명확히 정의하고, confirmed progressive metabolic disease와 구분함으로써 prognostic stratification의 정밀도를 높였다. 109명의 relatively large sample size와 median follow-up 21개월은 통계적 검정력을 확보하는 데 기여하였다.

한계

본 연구는 observational study이므로 randomization이 이루어지지 않아 selection bias가 존재할 수 있다. 또한, 두 개의 different studies (FDG ECMI, FDG IMMUN)를 결합한 ancillary study이므로 patient characteristics와 treatment protocols에 slight variations가 있을 수 있다. Imaging equipment가 연구 기간 중 변경되었음에도 EARL accreditation을 통해 표준화를 시도하였으나, device difference가 metabolic parameter에 미치는 영향은 완전히 배제하기 어렵다. 또한, dissociated response의 정의가 "coexistence of responding and non-responding lesions"로 다소 주관적일 수 있으며, reader variability를 최소화하기 위해 blinded readers와 third reviewer를 사용하였지만 inter-rater reliability에 대한 구체적인 데이터는 제시되지 않았다. 마지막으로, small number of patients receiving atezolizumab (4%)으로 인해 drug-specific response pattern 분석이 제한적이다.

해석

본 연구 결과는 immunotherapy era에서 conventional imaging criteria (PERCIST)의 한계를 명확히 보여준다. 특히, early PET/CT assessment에서 PMD로 분류된 환자 중 상당수가 pseudoprogression 또는 dissociated response임을 확인함으로써, premature discontinuation of treatment을 방지할 수 있는 근거를 제시한다. wsPERCIST ("wait and see") 기준은 이러한 atypical patterns을 반영하여 prognostic stratification을 개선하며, clinical decision-making에 유용한 tool이 될 수 있다. 이는 oncology와 nuclear medicine 분야에서 immunotherapy response assessment의 표준화를 위한 중요한 단계이며, 향후 larger-scale prospective trials에서 wsPERCIST의 validity를 검증할 필요가 있다. 또한, dissociated response가 pseudoprogression과 유사한 favorable prognosis를 보인다는 finding은 기존에 unfavorable로 간주되던 이 pattern에 대한 재평가를 요구한다.