Imaging-Based Biomarkers Predict Programmed Death-Ligand 1 and Survival Outcomes in Advanced NSCLC Treated With Nivolumab and Pembrolizumab: A Multi-Institutional Study

authors

Yolchuyeva et al.

journal

JTO Clinical and Research Reports

year

2023

doi

10.1016/j.jtocrr.2023.100602

category

biomedical-imaging

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업데이트

2026-07-30

요약

이 연구는 advanced NSCLC 환자에서 nivolumab 또는 pembrolizumab 치료에 대한 반응과 생존 예후를 예측하기 위해 baseline CT radiomics와 임상 변수를 통합한 예측 모델을 개발하고 검증하였다. 기존 PD-L1 IHC 검사의 한계를 보완할 수 있는 비침습적 영상 바이오마커의 필요성에 착안하여, 두 개의 독립적인 다기관 코호트를 활용하여 모델의 generalizability를 확보하고자 하였다. 결과적으로 radiomics 단독 모델보다 임상 데이터를 결합한 ensemble radiomics-clinical 모델이 OS, PFS, PD-L1 예측 성능에서 일관되게 우월함을 보였다. 이는 영상 기반 바이오마커가 ICI 치료 환자 선별 및 예후 평가에 유용할 수 있음을 시사한다.

방법

Study design과 Cohort: 이 연구는 2015년부터 2021년까지 두 기관(CHUM, IUCPQ)에서 nivolumab 또는 pembrolizumab 치료를 받은 advanced NSCLC 환자 323명을 대상으로 한 retrospective multi-institutional study이다. CHUM cohort (n=174)를 discovery cohort로, IUCPQ cohort (n=149)를 validation cohort로 설정하였다. PD-L1 예측을 위한 하위 집단은 각각 CHUM (n=146)과 IUCPQ (n=121)였다. 모든 환자는 치료 시작 약 2개월 전의 baseline CT 스캔과 치료 후 추적 CT 스캔이 존재해야 했다.

Imaging/Profiling 및 Model Development: Primary lesion은 radiation oncologist 또는 radiologist가 수동으로 annotation하였다. PyRadiomics (version 3.0.1)을 사용하여 tumor intensity, shape, texture, wavelet-based features 총 851개를 추출하였으며, voxel size는 $1 \times 1 \times 1 mm^3$로 interpolation되었다. 데이터 전처리 단계에서 Standard-Scaler를 적용하여 평균 0, 표준편차 1로 정규화하였다. Feature selection은 두 단계로 진행되었는데, 먼저 Lasso regression (OS/PFS) 및 Lasso Logistic regression (PD-L1)을 통해 계수가 0인 features를 제거한 후, ReliefF 알고리즘(Skrebate version 0.62)을 적용하여 가장 관련성 높은 features를 선별하였다. Discovery cohort 내에서 5-fold cross-validation을 10회 반복(prevalidation phase)하여 최적의 feature 수를 결정하였다. 최종 예측 모델은 XGBoost (version 1.6.2) 알고리즘을 사용하였으며, SciKit-Learn (version 1.0.2)의 GridSearchCV를 통해 hyperparameter tuning을 수행하였다.

Endpoint 및 Statistical Analysis: Primary endpoint는 OS와 PFS이며, secondary endpoint로는 PD-L1 TPS (Tumor Proportion Score)의 이진 분류(≥50% vs <50%)가 있다. 모델 성능은 validation cohort에서 concordance index (OS, PFS) 및 area under the curve (PD-L1)로 측정하였다. Radiomics-only signature의 prognostic value는 median 값을 기준으로 군을 나누어 Kaplan-Meier survival curves와 log-rank test (survcomp R package)를 적용하여 평가하였다. Ensemble radiomics-clinical 모델은 통계적으로 유의한 임상 변수(ECOG, sex for OS/PFS; first-line treatment for PD-L1)를 radiomics features와 결합하여 구축되었다.

주요 결과

Radiomics 단독 모델 성능 (Validation cohort): OS concordance index는 0.60, PFS concordance index는 0.61, PD-L1 area under the curve는 0.61로 나타났다. 이는 random predictor (C-index 0.5)보다 유의미한 예측력을 보였으나, 임상적 적용을 위한 높은 정확도에는 미치지 못하는 수준이었다.

Ensemble radiomics-clinical 모델 성능 (Validation cohort): 임상 변수를 추가한 combined model은 OS concordance index 0.65, PFS concordance index 0.63, PD-L1 area under the curve 0.68로 각각 개선되었다. 특히 PD-L1 ≥50% 군과 <50% 군 구분에서 radiomics 단독 모델 대비 AUC가 0.07 상승하여 예측력이 향상됨을 확인하였다. Kaplan-Meier 분석 결과, radiomics signature의 median 값을 기준으로 구분한 두 군 간에 OS와 PFS에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다 (log-rank test).

Subgroup 및 Clinical Variables: Univariate analysis 결과, sex와 ECOG status는 OS 및 PFS와 유의한 상관관계를 보였으며, first-line treatment는 PD-L1 발현과 유의하게 연관되었다. 이러한 임상 변수들이 모델에 통합됨으로써 예측 성능이 일관되게 향상되었다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 advanced NSCLC 환자에서 nivolumab 또는 pembrolizumab 치료를 받은 경우, 치료 전 CT 스캔 기반의 radiomics 특징과 임상 데이터가 overall survival (OS), progression-free survival (PFS), 그리고 PD-L1 발현을 예측할 수 있는지 확인하는 것을 목적으로 한다. 두 기관(CHUM, IUCPQ)에서 수집된 총 323명의 환자 데이터를 사용했으며, CHUM cohort (N=174)를 discovery cohort로, IUCPQ cohort (N=149)를 validation cohort로 설정한 retrospective multi-institutional study이다. Primary endpoint는 OS와 PFS이며, secondary endpoint로는 PD-L1 TPS (Tumor Proportion Score)의 이진 분류(≥50% vs <50%)가 있다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — radiomics feature extraction은 PyRadiomics (version 3.0.1)를 사용하여 tumor intensity, shape, texture, wavelet-based features를 추출했다. 데이터 전처리 단계에서 Standard-Scaler를 적용하여 모든 변수의 평균을 0, 표준편차를 1로 정규화했다. Feature selection을 위해 두 단계를 거쳤으며, 먼저 Lasso regression (OS/PFS) 및 Lasso Logistic regression (PD-L1)을 사용하여 계수가 0인 features를 제거했다. 이후 ReliefF 알고리즘(Skrebate version 0.62)을 적용하여 가장 관련성 높은 features를 선별했으며, 이 과정에서 discovery cohort 내에서 5-fold cross-validation을 10회 반복(prevalidation phase)하여 최적의 feature 수를 결정했다. 최종 예측 모델 구축에는 XGBoost (version 1.6.2) 알고리즘을 사용했으며, SciKit-Learn (version 1.0.2)의 GridSearchCV를 통해 hyperparameter tuning을 수행했다. 모델 성능 평가 지표로는 OS와 PFS에 대해 concordance index (C-index), PD-L1 예측에는 area under the curve (AUC)를 사용했다. 또한, radiomics-only signature의 prognostic value를 확인하기 위해 median 값을 기준으로 군을 나누어 Kaplan-Meier survival curves와 log-rank test (survcomp R package)를 적용했다. 마지막으로, 통계적으로 유의한 임상 변수(ECOG, sex for OS/PFS; first-line treatment for PD-L1)를 radiomics features와 결합하여 ensemble radiomics-clinical model을 구축하고 동일하게 평가했다.

방법론 평가 — 잘 된 점은 multi-institutional 데이터를 활용하여 discovery와 validation cohort를 명확히 분리함으로써 모델의 generalizability를 높였다는 것이다. 또한, feature selection에 Lasso와 ReliefF를 단계적으로 적용하고, XGBoost의 hyperparameter tuning을 cross-validation과 grid search로 엄격하게 수행한 것은 방법론적으로 타당하다. 그러나 의심스러운 점은 몇 가지 있다. 첫째, survival analysis에서 Kaplan-Meier 곡선을 그리기 위해 continuous variable인 radiomics signature score를 median으로 이분화(binary split)한 것은 정보 손실을 초래할 수 있으며, 연속형 변수로서의 예측력을 완전히 반영하지 못할 수 있다. 둘째, multiple testing 보정(multiple testing correction)에 대한 언급이 원문에 명시되지 않음. 특히 수많은 radiomics features를 선별하는 과정에서 false discovery rate을 통제했는지 불명확하다. 셋째, model assumption 검증(예: XGBoost의 경우 과적합 방지 전략 중 early stopping 사용 여부 등)이나 결측치 처리(missing data handling)에 대한 구체적인 설명이 원문에 명시되지 않음. 다만 "empty rows were removed"라고만 되어 있어 complete-case analysis를 수행했을 가능성이 높으나, 이로 인한 selection bias 가능성은 배제하기 어렵다. 마지막으로, C-index와 AUC 값(0.60~0.68 범위)이 통계적으로 유의미할 수는 있으나 임상적 유용성(clinical utility) 측면에서 modest한 성능을 보였으며, 이 모델이 기존 표준 biomarker(PD-L1 IHC) 대비 추가적인 prognostic value를 가지는지 head-to-head 비교 분석은 부족해 보인다.

설계에 참고할 점 — 유사 연구를 설계할 때는 multi-center cohort를 활용하여 external validation을 반드시 포함해야 하며, feature selection 과정에서 Lasso와 ReliefF 같은 다양한 알고리즘을 조합하는 접근법은 과적합 방지에 도움이 될 수 있다. 반면, continuous biomarker를 median으로 이분화하여 survival 분석을 수행하는 방식은 피하고, 대신 Cox proportional hazards model이나 time-dependent ROC curve 등을 사용하여 연속형 변수의 예측력을 더 정밀하게 평가해야 한다. 또한, 결측치 처리 방법과 multiple testing 보정 절차를 명시적으로 기술하여 결과의 신뢰성을 높이는 것이 중요하다.

강점

이 연구의 가장 큰 강점은 두 개의 독립적인 다기관 코호트(CHUM, IUCPQ)를 사용하여 모델을 개발하고 검증함으로써 external validation을 수행했다는 점이다. 이는 기존 단일 기관 연구에서 흔히 나타나는 overfitting 문제를 완화하고 모델의 generalizability를 높이는 데 기여한다. 또한, radiomics features뿐만 아니라 임상 변수(ECOG, sex, first-line treatment)를 통합한 ensemble model을 구축하여, 영상 정보와 임상 정보를 시너지 효과로 결합한 예측 성능을 입증하였다. PyRadiomics와 XGBoost 같은 표준화된 오픈소스 도구와 엄격한 feature selection 프로세스(Lasso + ReliefF)를 적용하여 방법론의 투명성과 재현성을 확보하였다.

한계

본 연구는 retrospective design으로 인해 선택 편향(selection bias)이 존재할 수 있으며, 두 기관 모두 Canadian centers에 위치하여 인종적 다양성이 제한적이다. PD-L1 예측을 위한 cohort size가 상대적으로 작아(CHUM n=146, IUCPQ n=121), 모델의 robustness에 대한 추가 검증이 필요할 수 있다. 또한, CT 스캔의 annotation이 수동으로 수행되었으므로 inter-observer variability가 발생할 가능성이 있으며, 이는 radiomics features의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 마지막으로, 본 연구는 nivolumab과 pembrolizumab만 포함하고 있어 다른 immune checkpoint inhibitors (예: atezolizumab)에 대한 예측력은 확인되지 않았다.

해석

이 결과는 baseline CT imaging data가 PD-L1 IHC 검사 결과를 대체하거나 보완할 수 있는 비침습적 biomarker로서의 잠재력을 보여준다. 특히, radiomics-clinical ensemble model이 단독 radiomics model보다 우수한 성능을 보인 것은, 영상 기반 특징과 임상 상태(ECOG 등)를 통합하는 것이 advanced NSCLC 환자의 ICI 치료 반응 예측에 더 효과적임을 시사한다. 이는 LLM Wiki의 oncology 및 imaging 문헌에서 강조되는 "multimodal data integration"의 중요성을 지지하며, 향후 prospective trial을 통해 이러한 모델이 실제 clinical decision-making에 어떻게 적용될 수 있는지 검증하는 것이 필요하다. 또한, PD-L1 <50% 환자 중에서도 radiomics signature가 높은 반응률을 보일 가능성이 있음을 시사하여, 기존 IHC cutoff에만 의존하지 않는 정밀의학 접근법의 가능성을 제시한다.