2405-6308/© 2022 The Authors. Published by Elsevier B.V. on behalf of European Society for Radiotherapy and Oncology. This is an open access article under the 🆕 최근 업데이트

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jiijvxb3

year

2022

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-09-13

요약

이 연구는 재수술 불가능한 stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 intensity-modulated radiotherapy (IMRT) 기반의 concurrent chemoradiotherapy (CCRT) 후 durvalumab consolidation 요법의 효능과 예후 인자를 규명하기 위해 수행된 다기관 후향적 코호트 연구이다. 일본 7개 기관에서 2018년 5월부터 2019년 12월까지 치료받은 107명의 환자 데이터를 분석했으며, primary endpoint은 CCRT 종료 후의 progression-free survival (PFS)이었다. 전체 환자의 median follow-up 기간은 29.7개월이었으며, CCRT 종료 후 median PFS는 20.7개월로 보고되었다. 다변량 Cox 회귀 분석 결과, CCRT에 대한 favorable response, stage IIIA 병기, 그리고 radiation dose ≥ 62 Gy가 prolonged PFS와 유의하게 연관되어 있었다. 또한 landmark analysis를 통해 durvalumab 투여 기간 ≤ 11.7개월, 낮은 grade의 immune-related adverse events (irAEs), FEV1 < 2805 mL, 그리고 radiation dose < 62 Gy가 landmark 시점(CCRT 종료 후 12개월)으로부터 1년 내 사망 위험 인자로 확인되었다. 이 결과는 IMRT 기반 CCRT와 durvalumab consolidation 요법에서 방사선 선량과 치료 반응이 예후에 미치는 구체적인 영향을 정량적으로 제시한다.

방법

본 연구는 retrospective, multicenter, observational study 설계로, 일본 7개 기관에서 2018년 5월부터 2019년 12월까지 IMRT를 이용한 CCRT를 받은 stage III NSCLC 환자의 임상 기록을 검토했다. 포함 기준은 재수술 불가능한 stage III NSCLC 진단 및 IMRT 기반 CCRT 시행이었으며, 제외 기준은 명시되지 않았으나 실제 데이터 수집 대상은 이 기간 내 치료 환자들로 한정되었다. 총 107명의 환자가 등록되었으며, 그중 87명(81.3%)이 durvalumab consolidation 요법을 순차적으로 받았다. 나머지 20명은 disease progression (10%), durvalumab 거부 (25%), comorbidities (45%), 또는 의사의 판단 (5%)으로 인해 durvalumab을 투여받지 못했다.

데이터 수집 항목에는 연령, 성별, 흡연 지수, 동반 질환, Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS), 혈액 검사 및 폐 기능 검사 결과, 조직학 유형, TNM Classification of Thoracic Oncology version 8에 따른 임상 병기, 돌연변이 상태, PD-L1 발현 상태, CCRT 화학요법 regimen, IMRT 전달 세부 사항(radiation dosage, initial planning target volume (PTV), lung volume metrics [V40, V20, V5], mean lung dose, radiation therapy interruption/discontinuation) 등이 포함되었다. 종양 반응은 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1에 따라 평가했으며, treatment-related adverse events (AEs)는 National Cancer Institute Common Terminology Criteria version 5.0을 사용하여 평가했다. primary endpoint은 CCRT 종료 후 PFS로 정의되었으며, secondary endpoints에는 overall survival (OS), PFS2 (두 번째 disease progression 또는 사망까지의 시간), 그리고 AEs가 포함되었다. 데이터 cutoff date는 2021년 9월 15일이었다.

통계적 분석에서는 continuous variables에 대해 receiver operating characteristic (ROC) curves를 사용하여 optimal cutoff values를 도출했다(pre-test probability 0.5, cost ratio 1.0). PFS와 OS는 Kaplan-Meier method로 추정했으며, CCRT 종료 후 PFS에 영향을 미치는 인자를 규명하기 위해 Cox regression analysis를 수행했다. univariate 분석에서 p-value < 0.1인 변수들을 multivariate 분석에 포함시켰으며, Spearman’s rank test를 통해 통계적 의존성을 확인하고 Akaike’s information criterion (AIC)을 사용하여 최적 모델을 선택했다. immortal time bias를 최소화하기 위해 landmark analysis를 수행했으며, landmark는 CCRT 종료 후 12개월로 설정하여 당시 생존한 환자들을 대상으로 multivariate logistic regression model을 적용하여 landmark 시점으로부터 1년 내 사망 위험 인자를 분석했다. 모든 분석은 SPSS Statistics version 27을 사용하여 수행되었다.

주요 결과

전체 107명 중 median follow-up 기간은 CCRT 시작부터 29.7개월(95% CI: 27.4–32.1 months)이었다. CCRT 종료 후 median PFS는 20.7개월(95% CI: 14.4–27 months)로 보고되었으며, OS의 median은 도달하지 않았다(not achieved). disease relapse를 경험한 환자는 총 58명이었으며, 이 중 36명(62.1%)이 distant metastasis를 보였다. durvalumab을 투여받은 87명 중 47명(54%)이 1년 동안 치료를 지속했고, 29명(61.7%)은 중단 없이 완료했다. 40명(46%)은 연구 기간 중 약물을 중단했으며, 그 이유는 disease progression (15명), 환자/의사 결정 (각 1명), adverse events (23명)이었다. grade ≥ 3 AEs는 6명(6.9%)에서 발생했으며, pneumonitis, hepatic disorders, thyroid disorders 등의 irAEs ≥ grade 2는 낮은 빈도로 관찰되었다.

다변량 Cox regression analysis 결과, CCRT 종료 후 PFS를 연장시키는 인자로 RECIST 기준에 따른 favorable response to CCRT (HR: 0.62; 95% CI: 0.39–0.94; p = 0.043), 낮은 stage III substage (stage IIIA vs higher stages, HR: 0.63; 95% CI: 0.40–0.97; p = 0.038), 그리고 radiation dose ≥ 62 Gy (HR: 0.36; 95% CI: 0.14–0.97; p = 0.043)가 확인되었다. landmark analysis (CCRT 종료 후 12개월 시점)를 통한 multivariate logistic regression 결과, landmark로부터 1년 내 사망 위험 인자는 durvalumab 투여 기간 ≤ 11.7개월 (OR: 0.20; 95% CI: 0.06–0.69; p = 0.01), 낮은 maximum grade of any irAEs (OR: 0.36; 95% CI: 0.17–0.79; p = 0.01), FEV1 < 2805 mL (OR: 0.08; 95% CI: 0.008–0.72; p = 0.03), 그리고 radiation dose < 62 Gy (OR: 0.16; 95% CI: 0.03–0.88; p = 0.04)로 나타났다. PFS2의 median은 도달하지 않았으며, 75% PFS2는 18.8개월이었다. relapse 후 subsequent anticancer therapy를 받은 환자는 41명(38.3%)이었으며, 이는 relapse 환자 58명 중 70.7%에 해당한다.

강점

본 연구의 주요 강점은 IMRT 기반 CCRT와 durvalumab consolidation 요법을 받는 real-world setting에서의 대규모 다기관 코호트 데이터를 기반으로 한다는 점이다. PACIFIC trial과 달리 실제 임상 환경에서의 treatment patterns, 특히 radiation dose와 durvalumab 투여 지속 기간이 예후에 미치는 영향을 정량적으로 분석했다. landmark analysis를 통해 immortal time bias를 최소화한 통계적 접근은 durvalumab 투여 기간과 생존율 간의 인과 관계를 더 정확하게 평가할 수 있게 했다. 또한, ROC curve를 통한 cutoff value 도출 및 AIC 기반의 모델 선택 과정을 통해 변수 간 상관관계를 통제하고 최적의 예측 모델을 구성했다.

한계

본 연구는 retrospective observational study 설계로 인해 selection bias와 confounding factors가 존재할 수 있다. 모든 환자가 IMRT를 받았지만, radiation dose의 범위가 54–75 Gy로 다양했으며, PACIFIC trial의 strict inclusion criteria (최소 2 cycle platinum-based CCRT, ≥60 Gy)와 달리 single dose chemotherapy 환자도 포함되어 treatment heterogeneity가 존재한다. durvalumab을 투여받지 못한 20명의 환자들(exclusion due to progression/comorbidities)이 결과에 미치는 영향은 완전히 통제되지 않았다. 또한, PD-L1 expression status나 actionable mutation status가 최종 multivariate model에 포함되지 않아 이러한 biomarker들이 예후에 미치는 구체적인 기여도를 평가하지 못했다.

해석

이 연구는 IMRT 기반 CCRT 후 durvalumab consolidation 요법에서 radiation dose ≥ 62 Gy와 favorable tumor response가 PFS 연장에 중요함을 시사한다. PACIFIC trial 결과(16.9 months median PFS)보다 높은 20.7개월의 median PFS는 IMRT의 정확한 표적 조사와 Japanese cohort의 특성(stage IIIA predominance 등)에 기인할 수 있다. landmark analysis 결과는 durvalumab을 가능한 한 오래 유지하는 것이 생존에 유리함을 강조하며, 이는 clinical practice에서 treatment discontinuation decision-making에 참고가 될 수 있다. FEV1 < 2805 mL가 사망 위험 인자로 나타난 점은 폐 기능이 immunotherapy 기반 tri-modal therapy의 내성과 예후에 중요한 역할을 함을 시사한다. 본 결과는 oncology 및 radiation oncology 분야에서 IMRT와 IO combination therapy의 최적화 전략 수립에 기여할 수 있다.