Comparison of the morphologic criteria (RECIST) and metabolic criteria (EORTC and PERCIST) in tumor response assessments: a pooled analysis

authors

Kim et al.

journal

The Korean Journal of Internal Medicine

year

2019

doi

10.3904/kjim.2017.063

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-07-31

요약

본 연구는 고형암 환자에서 morphologic criteria(RECIST)와 metabolic criteria(EORTC, PERCIST) 간 tumor response assessment의 일치도를 비교하기 위해 수행된 pooled analysis이다. PubMed, Embase 등 데이터베이스를 통해 2017년 6월까지 발표된 문헌을 체계적으로 검색하여 총 14편의 연구를 최종 포함시켰다. RECIST와 EORTC 기준을 비교한 8편 연구(216명) 및 RECIST와 PERCIST 기준을 비교한 9편 연구(407명)의 데이터를 추출하여 unweighted κ statistics로 일치도를 평가하고 McNemar test로 overall response rate(ORR) 차이를 분석했다. 결과적으로 두 기준 간 일치도는 moderate에서 fair 수준에 머물렀으며, metabolic criteria를 적용할 경우 ORR이 통계적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 특히 RECIST상 stable disease(SD)로 분류된 환자 중 다수가 metabolic criteria에서는 complete metabolic response(CMR) 또는 partial metabolic response(PMR)로 upgrade되는 경향을 보였다. 이는 targeted agents 치료 시 나타나는 necrotic change 등을 morphologic 기준이 제대로 반영하지 못하는 한계를 정량적으로 보여준다.

방법

Study design과 Cohort/Patient population 본 연구는 PRISMA guidelines에 따라 수행된 systematic review 및 pooled analysis이다. 검색 전략은 PubMed, Embase, Scopus, Google Scholar를 활용하여 "RECIST", "PERCIST", "EORTC criteria" 키워드로 2017년 6월까지의 문헌을 검색했다. 초기 132편 중 제목/초록 스크리닝 후 22편이 잠재적 관련성이 있었고, 이 중 modified RECIST를 사용하거나 response classification 세부 사항이 없는 8편을 제외하여 최종 14편을 포함시켰다. 대상 환자는 고형암(solid tumors) 환자들로, RECIST vs EORTC 비교군에는 lung cancer(82명), colorectal cancer(45명), head and neck cancer(33명), malignant melanoma(17명), basal cell carcinoma(14명), stomach cancer(12명), breast cancer(6명), desmoplastic small round cell tumors(7명) 등 총 216명이 포함되었다. RECIST vs PERCIST 비교군에는 colorectal cancer(120명), lung cancer(95명), breast cancer(93명), esophageal cancer(48명), basal cell carcinoma(14명), stomach cancer(12명), head and neck cancer(10명) 및 기타 암종(16명) 등 총 407명이 포함되었다. 치료제는 targeted agents(41.2%)와 cytotoxic chemotherapy(58.8%)로 구성되었으며, 일부 연구에서는 neoadjuvant chemotherapy나 metronomic palliative chemotherapy도 포함되었다.

Imaging/Profiling method와 Endpoint 정의 Tumor response assessment는 RECIST 1.0 및 1.1 기준에 따라 CT 영상에서 target lesions의 직경 합 변화로 CR(소실), PR(30% 이상 감소), PD(20% 이상 증가 또는 new lesions), SD를 정의했다. Metabolic criteria로는 EORTC와 PERCIST를 사용했다. EORTC 기준은 [18F]-FDG PET에서 SUVmax의 25% 이상 감소(PMR) 또는 소실(CMR)을 반응으로, 25% 이상 증가(new FDG-avid lesions 포함)을 PMD로 정의했다. PERCIST 기준은 SULpeak의 30% 이상 감소 및 절대값 0.8 단위 이상 하락을 PMR으로, 30% 이상 증가 및 절대값 0.8 단위 이상 상승(new FDG-avid lesions 포함)을 PMD로 정의했다. Primary endpoint는 두 기준 간 tumor response 분류의 일치도(concordance)와 ORR(CR+PR 또는 CMR+PMR 비율)의 차이였다.

Statistical method 두 기준 간 일치도는 unweighted κ statistics로 평가했으며, κ < 0(poor), 0-0.20(slight), 0.21-0.40(fair), 0.41-0.60(moderate), 0.61-0.80(substantial), >0.80(almost perfect)로 해석했다. ORR 간 차이는 paired data 특성을 고려하여 McNemar test로 검정했으며, p < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 판단했다. RECIST 1.1은 new lesions 탐지에 PET를 포함하므로, 일부 연구에서 new focal FDG avid marrow lesions가 발견된 2명을 PD로 재분류하는 등의 조정이 이루어졌다.

주요 결과

RECIST vs EORTC 비교 결과 총 216명 환자군에서 RECIST와 EORTC 기준 간 tumor response 일치도는 moderate 수준(κ = 0.447; 95% CI 0.356-0.537)이었다. 86명(39.8%)에서 불일치(discordance)가 관찰되었으며, 이 중 70명은 EORTC 기준 적용 시 tumor response가 upgrade되고, 16명은 downgrade되었다. 특히 RECIST상 SD로 분류된 68명 중 56명(82.46%)이 EORTC 기준에서 CMR(3명) 또는 PMR(53명)으로 upgrade되었고, 12명은 PMD로 downgrade되었다. PR 환자 10명 중 6명이 CMR으로 재분류되었고, PD 환자 8명 중 7명이 SMD로 upgrade되었다. 결과적으로 ORR은 RECIST 기준 28.2%에서 EORTC 기준 52.8%로 유의하게 증가했다(p < 0.0001).

RECIST vs PERCIST 비교 결과 총 407명 환자군에서 RECIST와 PERCIST 기준 간 일치도는 fair 수준(κ = 0.389; 95% CI 0.323-0.456)이었다. 181명(44.5%)에서 불일치가 발생했으며, 151명은 upgrade되고 30명은 downgrade되었다. RECIST상 SD인 120명 중 96명(80%)이 PERCIST 기준에서 CMR(11명) 또는 PMR(85명)으로 upgrade되었고, 24명은 PMD로 downgrade되었다. PR 환자 37명 중 31명이 CMR으로 재분류되었고, PD 환자 24명 중 13명이 SMD로 upgrade되었다. ORR은 RECIST 기준 30.2%에서 PERCIST 기준 55.0%로 유의하게 증가했다(p < 0.0001).

Subgroup 및 불일치 양상 불일치율은 tumor type과 treatment에 따라 다양하게 나타났다. EORTC 비교군에서 colorectal cancer는 80%, non-small cell lung cancer(NSCLC)는 9.7%였다. PERCIST 비교군에서 NSCLC는 62.9%, colorectal cancer는 54.1%였다. Targeted agents(예: vismodegib, cetuximab, gefitinib, regorafenib)를 사용한 환자군에서도 높은 불일치율이 관찰되었으며, 이는 targeted therapy가 종양 크기 감소보다는 necrotic 또는 cystic change를 유발하기 때문으로 해석된다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 고형암 환자에서 형태학적 평가 기준(RECIST)과 대사적 평가 기준(EORTC 또는 PERCIST) 간의 종양 반응 평가 일치도를 비교하기 위해 수행된 pooled analysis이다. PubMed, Embase, Scopus, Google Scholar 데이터베이스를 통해 2017년 6월까지의 문헌을 검색하여 총 14편의 연구를 최종 포함시켰다. RECIST와 EORTC 기준을 비교한 연구 8편에서 추출된 216명의 환자군과, RECIST와 PERCIST 기준을 비교한 연구 9편에서 추출된 407명의 환자군으로 구성되었다. Primary endpoint는 두 평가 기준 간 종양 반응 분류의 일치도(concordance) 및 전체 반응률(overall response rate, ORR)의 차이였다. 추적 기간이나 개별 환자의 임상적 경과보다는 시점별(treatment response assessment) 진단 기준 적용 결과의 비교에 초점을 맞췄다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 두 평가 기준 간 종양 반응 분류의 일치도를 정량화하기 위해 unweighted κ statistics를 사용했으며, κ 값에 따라 일치도 수준(poor, slight, fair, moderate, substantial, almost perfect)을 해석했다. RECIST와 대사적 기준(EORTC 또는 PERCIST)으로 산출된 ORR(Complete Response + Partial Response의 비율) 간의 차이를 검정하기 위해 McNemar test를 적용했고, p < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 판단했다. 원문에는 사용된 통계 software나 버전이 명시되지 않음.

방법론 평가 — 잘 된 점은 각 비교군(RECIST vs EORTC, RECIST vs PERCIST)별로 κ 계수 및 95% CI를 보고하여 일치도의 정밀도를 제시했다는 것이다. 또한 McNemar test를 사용하여 paired data(동일 환자에서 두 기준 적용 결과)의 비율 차이를 적절히 검정했다. 그러나 의심스러운 점은 다음과 같다. 첫째, 이 연구는 published studies의 결과를 pooling한 것이므로, 원시 데이터(raw data)가 아닌 요약된 데이터를 기반으로 분석하여 교란 변수(confounders)인 종양 종류(tumor type), 치료 유형(targeted agent vs chemotherapy), RECIST 버전(1.0 vs 1.1) 등의 영향을 통제하지 못했다. 즉, multivariable adjustment가 불가능한 설계적 한계가 있다. 둘째, multiple testing 보정이 수행되었는지 원문에 명시되지 않음. 셋째, κ 값의 해석 기준(Landis and Koch 기준)을 인용했으나, 이 기준이 categorical data의 모든 상황에 무조건 적용되는 것은 아니며, 특히 불균형한 반응 분포에서 κ 값이 왜곡될 수 있다는 한계를 고려하지 않았다. 넷째, 결측치 처리나 제외된 환자(excluded patients)에 대한 sensitivity analysis가 원문에 명시되지 않음. 다섯째, effect size(κ 값)와 CI는 보고되었으나, ORR 차이의 clinical significance보다는 statistical significance(p < 0.0001)에만 초점을 맞춘 경향이 있다.

설계에 참고할 점 — 유사한 연구를 설계할 때는 단순 pooled analysis를 넘어, 가능한 한 원시 데이터를 확보하여 tumor type, treatment regimen, RECIST version 등을 covariate로 포함한 multivariable logistic regression 또는 mixed-effects model을 적용해 교란 효과를 보정해야 한다. 또한, κ 값의 해석에 대한 sensitivity analysis(예: weighted κ 사용)와 multiple testing 보정을 명시적으로 수행하고, 결측치나 제외 기준에 대한 투명한 보고를 포함시켜 결과의 robustness를 높여야 한다.

강점

본 연구는 기존 소규모 연구들의 결과를 pooling하여 총 623명(216+407)의 대규모 코호트를 분석함으로써 통계적 검정력을 높였다. PRISMA guidelines에 따라 체계적인 문헌 검색과 엄격한 포함/제외 기준을 적용하여 선택 편향을 최소화했다. unweighted κ statistics와 McNemar test를 적절히 사용하여 paired data 특성을 반영한 정량적 비교를 수행했으며, 95% CI를 제시하여 추정치의 정밀도를 보여준다. 다양한 고형암 종류와 치료제(targeted agents vs cytotoxic chemotherapy)를 포괄함으로써 결과의 일반화 가능성을 높였다.

한계

본 연구는 published studies의 요약 데이터를 pooling한 secondary analysis이므로, 원시 데이터(raw data) 기반의 교란 변수(confounders) 조정이 불가능하다. Tumor type과 treatment agent가 이질적(heterogeneous)하여 특정 암종이나 치료군에 대한 subgroup 분석이 제한적이다. RECIST 1.0과 1.1을 구분 없이 통합하여 분석함으로써 버전 간 미세한 차이로 인한 편향이 발생할 수 있다. 또한, metabolic criteria의 prognostic value(예: overall survival, progression-free survival)를 평가할 수 있는 sufficient survival data가 부족하여 임상적 예후와의 연관성을 직접 입증하지 못했다.

해석

본 연구 결과는 morphologic criteria(RECIST)와 metabolic criteria(EORTC/PERCIST) 간 tumor response 평가에 상당한 불일치가 존재함을 보여준다. 특히 targeted agents 치료 시 나타나는 necrotic change 등을 PET 기반 metabolic 기준이 더 민감하게 포착하여 ORR을 유의하게 증가시킨다는 점은 임상적 decision making에 중요한 시사점을 제공한다. RECIST상 SD로 분류된 환자 중 다수가 metabolic response를 보인다는 사실은, 기존 CT 기반 평가만으로는 치료 효과를 과소평가할 수 있음을 의미한다. 그러나 본 연구가 prognostic outcome과의 직접적 연관성을 입증하지 못했으므로, metabolic criteria의 임상적 유용성은 향후 prospective studies에서 survival endpoint와 연계하여 검증되어야 한다. LLM Wiki의 oncology 문헌과 비교할 때, 본 연구는 imaging modality 간 discordance를 정량화한 중요한 근거로 활용될 수 있으며, 특히 targeted therapy 시 response assessment 전략 수립에 참고가 된다.