Korean Real-World Data on Patients With Unresectable Stage III NSCLC Treated With Durvalumab After Chemoradiotherapy PACIFIC-KR 🆕 최근 업데이트

authors

Park et al.

year

2023

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-09-06

요약

이 연구는 한국에서 진행성 stage III NSCLC 환자에게 chemoradiotherapy (CRT) 후 durvalumab consolidation therapy (DC)를 시행한 real-world data (RWD)를 분석하여 효능과 안전성을 평가했다. 5개 대학병원에서 2018년 9월부터 2020년 12월까지 치료받은 157명의 환자를 대상으로 retrospective observational study를 수행했다. median follow-up 19.1개월 기준, median real-world progression-free survival (rwPFS)은 25.9개월로 보고되었으며, 이는 PACIFIC trial의 결과와 유사하거나 더 양호한 수준이다. PD-L1 tumor proportional score (TPS) ≥ 50%는 rwPFS 연장과 유의하게 연관된 반면, steroid treatment가 필요한 radiation pneumonitis (RP) 발생은 rwPFS 단축의 독립적 위험 인자로 확인되었다. 또한, durvalumab 시작 시점(C1)의 derived monocyte-to-lymphocyte ratio (dMLR)이 높은 값은 steroid treatment가 필요한 RP 및 immune-related adverse events (irAEs) 발생을 예측하는 가장 강력한 biomarker로 나타났다.

방법

본 연구는 South Korea 내 5개 tertiary medical centers에서 수행된 multicenter, retrospective, observational study이다. 연구 대상은 unresectable locally advanced stage III NSCLC 진단 후, 진행 없이 CRT를 완료하고 durvalumab 치료를 시작한 환자들로, 포함 기간은 2018년 9월부터 2020년 12월까지였다. exclusion criteria에는 CRT 전 radical surgery를 받은 환자가 포함되었다. CRT regimen은 platinum-based chemotherapy와 concurrent 또는 sequential RT로 구성되었으며, radiation dose는 최소 60 Gy (범위 54–66 Gy)여야 했다. chemotherapy cycle은 weekly regimen의 경우 최소 5회, 3-week interval regimen의 경우 최소 2회를 요구했다.

Durvalumab은 10 mg/kg 용량으로 every two weeks 투여되었으며, 최대 12개월간 진행하거나 unacceptable toxicity 발생 시 중단되었다. primary endpoint는 real-world progression-free survival (rwPFS)로, durvalumab 첫 투여일로부터 objective recurrence, death, 또는 data cutoff일까지 측정했다. secondary endpoints에는 overall survival (OS), objective response rate (ORR), 그리고 safety profile (특히 radiation pneumonitis [RP]와 immune-related adverse events [irAEs])이 포함되었다.

Safety evaluation을 위해 baseline chest CT scan에서 pulmonary fibrosis score를 두 명의 expert radiologists가 blinded 상태로 평가했다. 또한, peripheral blood cell counts는 CRT 시작 전(C0)과 durvalumab 시작 전(C1)에 측정하여 neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), derived NLR (dNLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), 그리고 derived monocyte-to-lymphocyte ratio (dMLR)을 계산했다. dMLR은 (WBC - ANC - ALC) / ALC로 정의되었다. radiation dose-volume parameters로는 V5, V10, V20, V30, V40, V50 및 mean lung dose (MLD)를 분석했다. 통계적 분석은 Kaplan-Meier method, Cox proportional hazards models, 그리고 receiver operating characteristic (ROC) curve analysis를 사용했으며, 유의수준은 p < 0.05로 설정했다.

주요 결과

총 157명의 환자가 등록되었으며, median follow-up 기간은 19.1개월이었다. primary endpoint인 median rwPFS는 25.9개월 (95% CI: 16.5–35.4)이었으며, 1-, 2-, 3-year rwPFS rates는 각각 59.4%, 51.8%, 43.5%였다. median OS는 mature하지 않았으나, 1-, 2-, 3-year OS rates는 각각 87.8%, 71.0%, 69.2%로 보고되었다. objective response rate (ORR)은 51.0%였으며, CRT best response 중 partial response (PR)이 66.2%를 차지했다. subgroup analysis에서 stage IIIA, N0-1 disease, 그리고 PD-L1 TPS ≥ 25% 또는 ≥ 50%는 rwPFS에 유리한 인자로 확인되었다. multivariate analysis 결과, PD-L1 TPS ≥ 50% (p = 0.043)는 rwPFS 연장의 독립적 요인이었고, steroid treatment가 필요한 RP 발생은 rwPFS 단축의 독립적 위험 인자였다.

Safety profile에 따르면, 전체 adverse events (AEs) 발생률은 80.3%였으며, treatment-related AEs는 49.0%였다. radiation pneumonitis (RP)는 57명 (36.3%)에서 발생했으며, 이 중 42명 (26.8%)은 steroid treatment가 필요했다. median interval from the end of RT to RP development는 4.2개월이었다. immune-related adverse events (irAEs)는 53명 (33.8%)에서 발생했고, grade ≥ 3 irAEs는 5명 (3.2%)이었다. 가장 흔한 irAEs는 pneumonitis와 thyroid dysfunction이었다.

biomarker 분석 결과, durvalumab 시작 시점(C1)의 dMLR이 steroid treatment가 필요한 RP 발생을 예측하는 가장 강력한 인자로 나타났다 (OR 44.76, 95% CI: 8.89–225.43, p < 0.001). 또한, radiation dose-volume parameters 중 V10 > 46.4% (OR 15.03, p = 0.004)와 MLD > 11.5 Gy (OR 6.09, p = 0.016)도 RP 발생의 독립적 위험 인자였다. irAEs 발생 예측에서도 C1 시점의 high dMLR이 유의한 연관성을 보였으며 (OR 2.85, 95% CI: 1.27–6.41, p = 0.011), low dNLR 또한 irAEs 발생과 관련 있었다.

강점

본 연구는 South Korea에서 수행된 최초의 multicenter real-world study로서, PACIFIC trial의 엄격한 inclusion criteria와 달리 실제 임상 현장에서 치료받는 heterogeneous patient population을 반영한다는 점에서 의미가 있다. 특히, radiation pneumonitis (RP)와 immune-related adverse events (irAEs)를 예측할 수 있는 peripheral blood-based biomarkers (dMLR, dNLR)와 radiation dose-volume parameters (V10, MLD) 간의 연관성을 정량적으로 분석하여, 치료 전 위험도 평가에 활용 가능한 구체적인 cutoff values를 제시했다. 또한, 두 명의 expert radiologists가 blinded 상태로 pulmonary fibrosis score를 평가함으로써 imaging-based baseline risk assessment의 신뢰성을 높였다.

한계

본 연구는 retrospective observational design으로 인해 selection bias와 confounding factors의 영향을 배제하기 어렵다. sample size (n=157)가 relatively 작아, subgroup analysis나 희귀 adverse events에 대한 통계적 power가 제한적이다. 또한, PD-L1 testing은 SP263 antibody를 사용했지만, 일부 환자에서는 EGFR mutation이나 ALK alteration status가 unknown이었으며, 이는 biomarker 기반 치료 반응 예측의 정확도에 영향을 줄 수 있다. radiation therapy technique의 다양성 (conventional RT, 3D-CRT, IMRT)이 RP 발생에 미치는 영향을 완전히 통제하기 어려웠으며, follow-up 기간이 median 19.1개월로 OS 데이터가 mature하지 않아 장기적인 survival benefit을 확언하기에는 부족하다.

해석

PACIFIC-KR 연구 결과는 durvalumab consolidation therapy가 real-world setting에서도 PACIFIC trial과 유사하거나 더 양호한 progression-free survival을 제공함을 시사한다. 이는 Korean population에서 immune checkpoint inhibitor 기반 치료의 유효성을 지지하는 중요한 근거가 된다. 특히, dMLR과 같은 simple blood-based biomarkers가 severe radiation pneumonitis와 irAEs를 예측할 수 있다는 발견은, 고위험군 환자를 사전에 식별하여 prophylactic measures (예: steroid 사용 고려)나 radiation dose optimization을 통해 toxicity를 관리하는 clinical decision-making에 직접적으로 기여할 수 있다. 향후 prospective studies에서 이러한 biomarkers의 predictive value를 검증한다면, personalized risk stratification을 통한 durvalumab 치료의 안전성 프로파일을 개선하는 데 활용될 수 있을 것이다.