Changhee Park1‡, Dong Young Jeong2‡, Yeonu Choi2,
한 줄 요약
이 연구는 non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 computed tomography (CT) radiomics를 통해 tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) enrichment score (TILes)를 예측하고, 이 예측값이 immune checkpoint inhibitor (ICI) 치료 결과와 어떻게 연관되는지 평가했다. 연구진은 artificial intelligence (AI)-powered TIL analyzer인 Lunit SCOPE IO를 사용하여 hematoxylin and eosin (H&E) 슬라이드에서 정량화된 TILes를 ground truth로 삼았다. training cohort의 CT 이미지에서 추출된 86개 radiomic features 중 least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) 모델을 적용하여 gray level variance (GLV)와 large area low gray level emphasis (LALGLE) 두 가지 특징을 최종 선택했다. validation cohort인 ICI monotherapy를 받은 NSCLC 환자군에서, 높은 predicted TILes는 progression-free survival (PFS)과 overall survival (OS)의 유의한 연장을 보였다. 특히, 이 예측 모델은 programmed cell death ligand 1 (PD-L1) 상태와 독립적으로 PFS와 유의하게 연관되어 있음을 확인했다. 이러한 결과는 조직 생검 없이 비침습적으로 tumor microenvironment (TME)의 면역 상태를 평가하고 ICI 치료 반응을 예측할 수 있는 가능성을 제시한다.
방법
이 연구는 Samsung Medical Center에서 수행된 single-center retrospective cohort study이다. training cohort에는 2005년 1월부터 2021년 5월까지 NSCLC로 진단받고, tumor tissue samples와 해당 조직과 1개월 이내에 촬영된 lung CT 이미지가 모두 확보된 환자 220명(218명, 2명은 두 시점의 데이터 포함)이 포함되었다. validation cohort에는 2013년 1월부터 2021년 5월까지 advanced NSCLC로 ICI monotherapy를 받고, 치료 시작 1년 이내에 CT 이미지가 있는 환자 294명이 포함되었다. PD-L1 status는 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx를 사용하여 tumor proportional score (TPS) ≥50%를 high, 그 외를 low로 정의했다.
TILes는 Lunit SCOPE IO AI 모델을 통해 H&E 슬라이드에서 측정되었다. 이는 intra-tumoral 또는 stromal TIL density가 높은 조직 영역의 면적을 전체 분석 가능한 TME 면적으로 나눈 값으로 정의된다. CT 이미지는 표준화된 contrast-enhanced protocol로 촬영되었으며, experienced thoracic radiologist와 technician이 RECIST version 1.1 기준에 따라 target lesions을 선택하고, AVIEW COPD 소프트웨어를 사용하여 volume of interest (VOI)를 semi-automatically segmenting했다. Pyradiomics 및 in-house MATLAB 코드를 사용하여 VOI에서 총 88개 radiomic features를 추출했다. Feature selection 과정에서는 TILes와 유의한 차이를 보이는 features를 p < 0.005 기준으로 필터링한 후, multicollinearity (variance inflation factor > 10)를 제거하고 LASSO regression을 수행하여 최종 모델을 구축했다.
주요 결과
Training cohort에서 추출된 88개 radiomic features 중 LASSO 모델에 의해 gray level variance (GLV, coefficient 1.71 × 10⁻³)와 large area low gray level emphasis (LALGLE, coefficient -2.48 × 10⁻⁵) 두 가지가 최종 선택되었다. 이 두 feature는 모두 gray level size zone matrix (GLSZM)에 속하며, lesion 내 texture heterogeneity를 반영하는 것으로 해석된다. Training cohort에서 예측된 TILes 값은 실제 측정된 TILes 값과 유의하게 상관관계를 보였다.
Validation cohort (N=294)에서 predicted TILes가 median 이상인 high group은 low group에 비해 PFS가 유의하게 연장되었다 (median 4.0 months [95% CI 2.2–5.7] vs 2.1 months [95% CI 1.6–3.1], hazard ratio [HR] 0.68 [95% CI 0.53–0.87], p = 0.002). OS에서도 high group이 유의하게 우월했다 (median 18.9 months [95% CI 12.9–30.5] vs 9.1 months [95% CI 7.1–12.0], HR 0.52 [95% CI 0.39–0.69], p < 0.001). Best response 평가에서, ICI에 반응 (response)하거나 stable disease를 보인 환자는 progressive disease를 보인 환자보다 predicted TILes가 유의하게 높았다 (p = 0.001 및 p = 0.036). Multivariate Cox proportional hazard model 분석 결과, predicted TILes는 PD-L1 status와 독립적으로 PFS와 유의하게 연관되어 있었다 (continuous variable 기준 HR 0.01 [95% CI 0.00–0.28], p = 0.007; high group 기준 HR 0.67 [95% CI 0.51–0.89], p = 0.006). 또한, TILes와 PD-L1 status를 조합한 4군 분석에서 high TILes 및 high PD-L1 군이 다른 3군에 비해 가장 우수한 PFS를 보였다 (p = 0.005). Subgroup analysis에서도 adenocarcinoma (p = 0.045)와 squamous cell carcinoma (p = 0.049) 모두에서 high predicted TILes 군의 PFS가 유의하게 연장되었다.
강점
이 연구는 AI 기반의 정량적 TIL 분석(Lunit SCOPE IO)을 ground truth로 사용하여 radiomics 모델의 타당성을 높였다. 기존 연구들이 주로 PD-L1이나 tumor mutation burden과 같은 단일 biomarker에 집중했다면, 본 연구는 tumor microenvironment (TME)의 공간적 정보를 반영하는 TIL enrichment를 비침습적으로 예측하는 데 초점을 맞췄다. LASSO regression을 통해 multicollinearity를 제거하고 가장 유의미한 두 가지 radiomic features(GLV, LALGLE)만 선별함으로써 모델의 해석 가능성과 간결성을 확보했다. Validation cohort가 ICI monotherapy를 받은 독립된 환자군으로 구성되어 있어, 예측 모델의 임상적 유용성(ICI 반응 및 생존율과의 연관성)을 비교적 엄격하게 검증했다.
한계
본 연구는 single-center retrospective design으로, 선택 편향(selection bias)과 generalizability의 제한이 있을 수 있다. Training cohort와 validation cohort 간에 demographic characteristics (예: age, smoking status, histology 분포)에서 차이가 존재할 수 있으며, 이는 모델 성능에 영향을 미칠 수 있다. CT 이미지의 quality control 과정에서 일부 환자가 제외되었을 수 있으며, radiomic features 추출 시 segmentation의 정확도가 결과에 중요한 영향을 미치지만, semi-automatic segmentation 후 manual correction 과정에서의 inter-observer variability는 명시적으로 보고되지 않았다. 또한, PD-L1 status가 high (<50% TPS)로 정의된 기준이 특정 assay (22C3 pharmDx)에 의존하며, validation cohort에서 20.1%의 환자가 PD-L1 data가 not available하여 분석에 제한이 있을 수 있다.
해석
이 연구는 CT radiomics를 통해 TIL enrichment를 예측할 수 있으며, 이 예측값이 NSCLC 환자의 ICI 치료 결과(PFS, OS)와 유의하게 연관됨을 입증했다. 특히 PD-L1 status와 독립적인 prognostic value를 보인다는 점은 기존 biomarker의 한계를 보완할 수 있는 잠재력을 시사한다. GLSZM 기반 features(GLV, LALGLE)가 TME의 heterogeneity와 관련이 있다는 해석은 radiomics가 단순한 형태학적 특징을 넘어 병리생리학적 정보를 담고 있음을 보여준다. 이 결과는 oncology 및 biomedical imaging 분야에서 non-invasive biomarker 개발의 중요성을 강조하며, 향후 multi-center prospective study를 통해 모델의 robustness를 검증하고 clinical decision support system에 통합할 수 있는 근거를 제공한다.