Unraveling the tumor-microenvironment through a radiogenomic-based multiomic approach to predict outcomes of immunotherapy in non-small cell lung cancer

authors

Dong Young Jeong, Cheol Yong Joe, Sang Min Lee, Sehhoon Park, Seung Hwan Moon, Joon Young Choi, Jonghoon Kim, Se-Hoon Lee, Ho Yun Lee

journal

Computer Methods and Programs in Biomedicine

year

2025

doi

10.1016/j.cmpb.2025.108915

category

biomedical-imaging

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업데이트

2026-10-11

요약

이 연구는 advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 immune checkpoint inhibitor (ICI) 치료 반응을 예측하기 위해 whole transcriptome sequencing (WTS) 기반의 tumor microenvironment (TME) 점수와 CT radiomics를 결합한 다중 오믹스 모델을 개발했다. 연구진은 ICI 치료에 유리한 면역 세포 구성을 반영하는 TME score를 정의하고, 이를 예측하는 radiomics model (rTME)을 구축하여 임상적 유용성을 검증했다. Training cohort (n=120), internal validation cohort (n=319), 그리고 external validation cohort (n=150)에서 rTME 점수가 높은 그룹은 progression-free survival (PFS)과 overall survival (OS)이 유의하게 연장된 것으로 확인되었다. 특히, rTME는 PD-L1 상태 및 기타 임상 변수에 독립적인 PFS 예측 인자로 작용했으며, 임상 변수와 통합 시 예측 정확도(C-index)가 향상되었다. 이 결과는 조직 생검 없이 영상 기반 biomarker로 ICI 치료 반응을 평가할 수 있는 가능성을 제시하며, NSCLC 환자의 맞춤형 면역치료 전략 수립에 기여할 수 있다.

방법

이 연구는 multi-center retrospective cohort study로 설계되었으며, 2013년 12월부터 2021년 12월까지 Samsung Medical Center의 advanced NSCLC registry에서 ICI를 first- or second-line 치료로 받은 744명의 환자 중 training cohort (n=120)와 internal validation cohort (n=319)를 구성했다. External validation cohort는 다른 기관에서 2016년 2월부터 2023년 2월까지 ICI 치료를 받은 150명의 환자로 구성되었다. Training cohort의 경우, 치료 전 WTS가 수행된 환자 중 ICI 시작과 조직/CT 획득 간격이 과도하게 긴 경우를 제외하여 최종 120명을 포함시켰다. Internal validation cohort는 WTS 데이터가 없는 환자 중 CT 품질이 낮거나 PD-L1 TPS 데이터가 누락된 경우 등을 제외하여 319명을 선별했다. External validation cohort는 유사한 배제 기준을 적용했으나, 일부 임상 데이터(PD-L1, 진행 여부)가 누락되어도 포함되었다.

TME score는 Danaher et al.의 marker genes 정보를 바탕으로 14가지 immune cell populations (CD45 cells, CD8 T cells, Cytotoxic cells, DC, Exhausted CD8 cells, Macrophages, Mast cells, NK CD56dim cells, NK cells, Neutrophils, B cells, T cells, Th1 cells, Treg cells)의 abundance를 log-transformed expression 값의 평균으로 계산하여 도출했다. Disease progression이 없는 환자군에서 유의하게 높은 cell type scores (CD45, CD8 T, Exhausted CD8, Cytotoxic, Macrophages, NK CD56dim)의 합을 TME score로 정의했다. Radiomics model (rTME)은 CT 영상에서 추출된 89개 features 중 Pearson correlation coefficient ($\rho > 0.9$)로 고상관 features를 제거하고, TME score와의 상관관계($p < 0.05$, $|\rho| > 0.2$) 및 Variance Inflation Factor (VIF > 20)를 통해 다중 공선성을 가진 features를 배제하여 최종 8개 features (GLCM: MCC, Imc2, ClusterProminence; GLSZM: Size Zone Non-Uniformity, SALGLE, ZoneEntropy; First order: Maximum; CDF: KurtosisSlope)를 포함하는 Adaptive LASSO regression 모델을 구축했다. Primary endpoint는 PFS와 OS였으며, Kaplan-Meier curves와 log-rank test를 통해 고/저 rTME 그룹 간 생존 차이를 분석하고, multivariate Cox proportional hazards regression을 통해 독립 예측 인자 여부를 평가했다.

주요 결과

Training cohort에서 high rTME 그룹은 low rTME 그룹에 비해 PFS가 유의하게 연장되었다 (median 4.1 months [95% CI 2.5–8.5] vs. 2.9 months [95% CI 1.9–6.3], $p = 0.024$). OS 또한 high rTME 그룹에서 유의하게 길었다 (median 15.0 months [95% CI 9.5–20.1] vs. 8.4 months [95% CI 5.8–14.8], $p = 0.030$). Internal validation cohort에서도 유사한 경향이 관찰되어, high rTME 그룹의 PFS는 median 3.3 months [95% CI 2.3–4.6] vs. 2.1 months [95% CI 1.7–3.6], $p = 0.004$였으며, OS는 median 13.9 months [95% CI 12.0–17.7] vs. 7.3 months [95% CI 6.1–12.3], $p = 0.004$였다. External validation cohort에서는 PFS 데이터가 누락되었으나, OS에서 high rTME 그룹이 low rTME 그룹보다 유의하게 우월했다 (median 15.5 months [95% CI 10.7–21.2] vs. 7.3 months [95% CI 4.1–16.0], $p = 0.008$).

Multivariate Cox regression 분석 결과, rTME는 PD-L1 상태 및 기타 임상 변수에 독립적인 PFS 예측 인자로 확인되었다 (Training cohort: HR 0.58, 95% CI 0.36–0.93, $p = 0.024$; Internal validation cohort: HR 0.55, 95% CI 0.41–0.74, $p < 0.001$). Subgroup 분석에서 rTME는 metastatic disease ($p = 0.046$, $p = 0.002$), EGFR wild-type ($p = 0.010$, $p = 0.002$), 그리고 high PD-L1 (TPS $\ge$ 50%; $p = 0.011$, $p = 0.040$) 환자군에서 PFS 예측에 유의한 임상적 의미를 보였다. 반면, non-metastatic disease ($p = 0.440$, $p = 0.880$), EGFR mutant ($p = 0.770$, $p = 0.530$), PD-L1-negative ($p = 0.970$, $p = 0.068$) 환자군에서는 통계적 유의성이 없었다. 또한, rTME 모델에 metastasis, EGFR status, high PD-L1 expression을 통합한 combined model은 PFS 예측 C-index를 training cohort에서 0.534에서 0.660으로, internal validation cohort에서 0.533에서 향상시켰으며, OS 예측에서도 유사한 성능 개선을 보였다.

강점

이 연구는 multi-center retrospective design을 채택하여 training, internal validation, 그리고 완전히 독립적인 external validation cohort를 통해 모델의 generalizability를 엄격하게 검증했다. 특히, 조직 기반의 WTS 데이터와 비침습적 CT radiomics를 연결함으로써, invasive biopsy 없이도 TME의 면역 세포 구성을 간접적으로 평가할 수 있는 radiogenomic 접근법의 타당성을 입증했다. Adaptive LASSO regression을 사용하여 overfitting을 방지하고 핵심 features 8개를 선별한 모델 구축 과정이 체계적이며, PD-L1 및 EGFR status 등 기존 biomarker에 독립적인 예측 능력을 보임으로써 추가적인 prognostic value를 제시한다.

한계

본 연구는 retrospective design으로 인해 selection bias가 존재할 수 있으며, external validation cohort에서 disease progression 데이터가 누락되어 PFS 분석이 불가능한 제한점이 있다. 또한, training cohort와 internal validation cohort에서는 ICI monotherapy가 주류였으나, external validation cohort에서는 ICI + chemotherapy combination therapy가 대부분이었으며, 이는 치료 regimen의 이질성이 결과 해석에 영향을 줄 수 있음을 시사한다. Radiomics features의 추출은 특정 CT 장비 및 프로토콜에 의존할 수 있어, 다른 기관에서의 reproducibility이 추가 검증이 필요하며, PD-L1 TPS cutoff (≥50%)를 기준으로 한 subgroup 분석이 모든 임상 시나리오를 포괄하지 못할 수 있다.

해석

rTME 모델은 advanced NSCLC 환자에서 ICI 치료 반응을 예측하는 강력한 non-invasive biomarker로 작용할 수 있으며, 특히 metastatic disease와 EGFR wild-type 환자군에서 유용성이 높게 나타났다. 이 결과는 기존 PD-L1 expression alone으로는 설명되지 않는 치료 반응 변이를 TME의 면역 세포 구성을 통해 보완적으로 설명할 수 있음을 의미한다. LLM Wiki의 oncology 및 biomedical-imaging 문헌들과 비교할 때, 본 연구는 radiomics가 단순한 영상 특징을 넘어 생물학적 현상(TME)을 반영할 수 있음을 보여줌으로써, precision medicine에서 imaging-based biomarker의 역할을 강화하는 근거를 제공한다. 향후 prospective study를 통해 이 모델이 실제 clinical decision-making에 어떻게 통합될 수 있는지, 그리고 다양한 treatment setting에서의 robustness를 평가하는 것이 중요할 것이다.