Risk factors and prognostic indicators for progressive fibrosing interstitial lung disease: a deep learning-based CT quantification approach

authors

Lee et al.

journal

European Radiology

year

2025

doi

10.1007/s00330-025-11714-x

category

clinical-pulmonology

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업데이트

2026-07-31

요약

본 연구는 딥러닝 기반 정량적 흉부 단층촬영(QCT)이 progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD)의 발생 위험과 all-cause mortality를 예측하는 데 임상적으로 유용한지 평가하였다. 서울대학교병원에서 2015년 1월부터 2021년 6월까지 ILD 진단을 받은 환자 중, 기저 및 추적 CT 간격이 ≥ 24개월이며 PFT 데이터가 확보된 465명을 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 상용 딥러닝 소프트웨어(AVIEW Lung Texture)를 사용하여 ground-glass opacity (GGO), reticular opacity (RO), honeycombing 등을 자동 분할·정량화하고, 이를 임상 변수와 결합하여 PF-ILD 발생 및 사망률을 예측하는 다변량 모델을 구축하였다. 분석 결과, 기저 RO와 fibrosis extent가 PF-ILD의 독립적 예측 인자로 확인되었으며, QCT 정보를 % predicted FVC 모델에 추가했을 때 예후 예측 성능(C-index)이 통계적으로 유의미하게 향상되었다. 이는 딥러닝 기반 QCT가 ILD 환자의 질병 진행 및 사망 위험을 정량적으로 평가하는 데 기존 시각적 평가보다 우수한 객관적 도구가 될 수 있음을 시사한다.

방법

Study design & Cohort: 본 연구는 단일 기관의 retrospective cohort study로, 2015년 1월부터 2021년 6월까지 서울대학교병원에서 ILD 진단을 받은 환자 중 기저와 최종 추적 CT 간격이 ≥ 24개월이며 각 시점으로부터 3개월 이내의 PFT 결과가 있는 465명을 최종 분석 대상으로 선정하였다. 배제 기준에는 급성 악화(acute exacerbation), 폐수흉으로 인한 영상 가림, 수술 이력 등이 포함되었다. 전체 follow-up 기간은 median 75개월(IQR 59–84)이었으며, censoring 시점은 2022년 9월 28일로 정하였다.

Imaging & Quantification: 상용 딥러닝 기반 texture analysis 소프트웨어(AVIEW Lung Texture v1.1.43.7, Coreline Soft)를 사용하여 GGO, RO, honeycombing, consolidation, emphysema를 폐 전체 부피 대비 백분율로 자동 분할 및 정량화하였다. Fibrosis extent는 RO와 honeycombing의 합으로 정의되었으며, Total ILD extent는 GGO, RO, honeycombing의 합으로 정의되었다. 두 명의 흉부 방사선 전문의가 기저 및 추적 영상을 side-by-side로 비교하여 visual fibrosis progression을 평가하였으며, 불일치 시 경력이 긴 전문가가 최종 판정하였다.

Endpoints & Statistical Analysis:

• PF-ILD 정의: INBUILD trial 기준 중 증상 악화 평가 불가로 수정된 기준으로, visual fibrosis progression과 함께 % predicted FVC가 절대적으로 ≥ 5% 감소한 경우로 정의하였다.
• Mortality: 기저 CT 촬영일로부터 all-cause death까지의 기간을 primary endpoint로 설정하였다.
• Statistical Method: PF-ILD 예측을 위해 multivariable logistic regression, 예후 평가를 위해 Cox proportional hazard regression을 수행하였다. 모델에는 age, sex, BMI, baseline UIP pattern 등을 보정 변수로 포함하였으며, 기저 % predicted FVC는 항상 포함되었다. QCT의 추가적 가치는 likelihood ratio test와 Harrell’s C-index 비교를 통해 평가하였다. 또한, 1년 추적 CT가 있는 하위 집단(n=292)에서 1년 내 RO 증가 및 fibrosis extent 증가(≥ 1%)를 1-year progression으로 정의하여 분석하였다.

주요 결과

PF-ILD 예측 인자: 465명 중 148명(31.8%)이 PF-ILD로 진단되었다. 다변량 분석 후, 기저 RO (OR: 1.096, 95% CI: 1.042–1.152, p < 0.001)와 fibrosis extent (OR: 1.035, 95% CI: 1.004–1.067, p = 0.025), 그리고 total ILD extent (OR: 1.031, 95% CI: 1.006–1.058, p = 0.017)가 PF-ILD 발생의 독립적 예측 인자로 확인되었다. 반면, GGO와 honeycombing은 다변량 분석에서 유의하지 않았다.

Prognostic Indicators for Mortality: 전체 follow-up 기간 중 103명(22.2%)이 사망하였다. 기저 RO (HR: 1.063, 95% CI: 1.013–1.115, p = 0.013), honeycombing (HR: 1.074, 95% CI: 1.034–1.116, p < 0.001), 그리고 fibrosis extent (HR: 1.067, 95% CI: 1.043–1.093, p < 0.001)가 all-cause mortality와 유의미하게 연관되어 불량한 예후를 예측하였다.

Model Performance: 기저 % predicted FVC에 QCT 변수(각 ILD 소견 또는 fibrosis extent)를 결합한 Cox 모델은 QCT 미포함 모델보다 통계적으로 유의미하게 우수한 예측 성능을 보였다.

• QCT 포함 모델 (ILD findings: GGO, RO, honeycombing): C-index 0.714 (95% CI: 0.660–0.764)
• QCT 포함 모델 (Fibrosis extent): C-index 0.703 (95% CI: 0.649–0.752)
• QCT 미포함 모델 (% predicted FVC only): C-index 0.545 (95% CI: 0.500–0.599)

(모든 비교에서 p < 0.001). 또한, radiologist의 visual assessment (C-index: 0.604)에 비해 QCT 기반 변화량(total ILD extent change)이 사망률 예측에서 더 높은 성능(C-index: 0.726, p < 0.001)을 보였다.

Subgroup Analysis (1-year follow-up): 1년 추적 CT가 있는 292명 중, 1년 내 RO 증가(OR: 1.085, p = 0.027)와 기저 RO(OR: 1.081, p = 0.021)가 PF-ILD의 독립적 예측 인자였다. 또한, 1-year progression(FVC 감소 ≥ 5% 및 fibrosis extent 증가 ≥ 1%)은 all-cause mortality의 강력한 예측 인자로 확인되었으며(HR: 2.059–2.199, p < 0.05), 이는 기저 QCT 값보다 더 높은 위험도를 시사하였다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 deep learning 기반의 정량적 CT(QCT)가 progressive fibrosing interstitial lung disease(PF-ILD) 발생 및 전인 사망률(all-cause mortality) 예측에 어떤 가치를 가지는지 확인하기 위해 수행되었다. 연구 설계는 단일 기관의 retrospective cohort study로, 2015년 1월부터 2021년 6월까지 ILD 진단을 받은 환자 중 baseline과 follow-up CT 간격이 24개월 이상인 465명을 최종 분석군으로 선정했다. primary endpoint는 PF-ILD 발생(visual fibrosis progression 및 percent predicted FVC 감소 ≥ 5%)과 전인 사망률이며, 추적 관찰 기간은 median 75개월(IQR 59–84)이었다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — PF-ILD의 위험 요인을 식별하기 위해 multivariable logistic regression을 사용했으며, 이 때 age, sex, BMI, baseline UIP pattern 등 univariable 분석에서 p < 0.2인 변수들과 임상적으로 중요한 baseline percent predicted FVC를 보정했다. 전인 사망률과의 연관성을 평가하기 위해 Cox proportional hazard regression을 적용하여 hazard ratio(HR)와 95% CI를 산출했다. QCT가 기존 FVC 기반 모델에 추가적인 예측 성능을 제공하는지 확인하기 위해 Harrell’s C-index를 비교하고, nested model 간 차이를 검증하기 위해 likelihood ratio test를 수행했다. 또한, radiologist의 visual assessment 대비 QCT-based change의 prognostic value 우월성을 입증하기 위해 두 방법론의 C-index를 직접 비교했다. 1년 후 follow-up CT가 있는 하위 집단에서는 1년 내 fibrosis extent 증가(≥ 1%)와 FVC 감소(≥ 5%)를 combined endpoint로 정의하고 logistic regression을 통해 short-term progression의 예측 인자를 분석했다. 통계 처리는 SPSS version 26.0과 R version 4.4.1을 사용했으며, 유의수준은 p < 0.05로 설정했다.

방법론 평가 — 잘 된 점은 PF-ILD 정의를 INBUILD trial 기준에 맞추되 retrospective 데이터의 한계(증상 악화 정보 부재)를 고려하여 radiologic progression과 FVC 감소 ≥ 5%를 조합한 합리적인 operational definition을 사용했다는 것이다. 또한, QCT의 임상적 유용성을 입증하기 위해 visual assessment와의 head-to-head 비교(C-index 비교)를 수행했고, sensitivity analysis로 FVC 감소 ≥ 10% 기준과 smoking status 포함 모델을 추가로 분석하여 결과의 robustness를 확인하려 했다. 그러나 의심스러운 점은 multivariable model에 포함할 변수 선정 시 univariable p < 0.2 cutoff를 사용했다는 것으로, 이는 data-driven variable selection으로 인해 overfitting이나 chance finding 가능성이 있다. 또한, Cox regression의 핵심 가정인 proportional hazards assumption이 검증되었는지 원문에 명시되지 않음. 결측치 처리 방법(예: smoking status가 없는 10명)에 대한 설명도 부족하며, multiple testing 보정(Bonferroni 등)이 수행되었는지에 대한 언급이 없다.

설계에 참고할 점 — 유사한 연구를 설계할 때는 QCT와 clinical data를 결합한 multivariable model의 예측 성능을 평가할 때 C-index뿐만 아니라 calibration plot이나 net reclassification improvement(NRI)도 함께 보고하여 모델의 실제 임상 적용 가능성을 더 명확히 입증해야 한다. 또한, 변수 선정 과정에 대한 투명성을 높이기 위해 stepwise selection 대신 clinical relevance와 prior evidence를 기반으로 한 prespecified variable set을 사용하는 것이 바람직하며, Cox model의 가정 검증을 반드시 수행하고 결과에 명시해야 신뢰도가 높아진다.

강점

본 연구는 대규모 단일 기관 코호트(n=465)를 기반으로 하여 딥러닝 기반 QCT의 임상적 유용성을 체계적으로 검증한 점이 강점이다. 기존 시각적 평가의 inter-observer variability 문제를 해결하기 위해 객관적인 정량화 알고리즘을 적용하였으며, 이를 통해 radiologist의 주관적 판단보다 더 높은 예측 성능(C-index)을 입증하였다. 특히, 1년 내 QCT 변화량을 분석하여 early progression marker로서의 가치를 규명함으로써, 질병 진행 초기 단계에서의 개입 시점을 식별하는 데 기여한다. 또한, PF-ILD 정의에 % predicted FVC 감소와 visual progression을 결합한 엄격한 기준을 사용하여 결과의 신뢰성을 높였다.

한계

본 연구는 단일 기관의 retrospective design으로 인해 selection bias가 존재할 수 있으며, 외부 검증 cohort에서의 generalizability가 확인되지 않았다. PF-ILD 정의에서 증상 악화(worsening symptoms)를 평가하지 못하여 INBUILD trial의 완전한 기준을 반영하지 못한 점은 방법론적 제약이다. 또한, smoking status 데이터가 일부 환자(n=455)에서만 확보되어 분석에 제한이 있었으며, 다양한 ILD subtype(CTD-ILD, NSIP 등) 간의 heterogeneity가 결과 해석에 영향을 줄 수 있다. 마지막으로, QCT 소프트웨어의 measurement variability를 고려하여 1% 증가를 cutoff로 설정하였으나, 이 임계값의 임상적 최적화 여부는 추가 연구가 필요하다.

해석

본 결과는 딥러닝 기반 QCT가 ILD 환자의 PF-ILD 발생 및 사망 위험을 예측하는 데 기존 임상 변수(% predicted FVC)보다 우수한 추가 정보를 제공함을 보여준다. 특히, 기저 RO와 fibrosis extent의 정량적 측정이 질병 진행의 강력한 biomarker로 작용하며, 1년 내 미세한 QCT 변화도 예후 예측에 유의미함을 시사한다. 이는 LLM Wiki의 oncology/imaging/pulmonology 문헌에서 강조되는 objective quantification의 중요성과 일맥상하며, AI 기반 영상 분석이 임상 의사결정(early intervention, close monitoring)에 통합될 수 있는 근거를 제공한다. 향후 다기관 전향적 연구 및 다양한 ILD subtype에서의 검증이 필요하지만, 본 연구는 정량적 영상 biomarker가 PF-ILD 관리의 표준 프로토콜로 자리 잡을 가능성을 제시한다.