Advances in efficacy prediction and monitoring of neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer

authors

Wang et al.

journal

Frontiers in Oncology

year

2023

doi

10.3389/fonc.2023.1145128

category

clinical-oncology

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요약

본 논문은 NSCLC 환자에서 neoadjuvant immunotherapy의 efficacy prediction과 monitoring을 위한 biomarker 및 예측 모델의 최신 동향을 검토한다. PD-L1, TMB, EGFR/KRAS/BRAF V600E/STK11/LKB1 변이 등 종양 내재적 바이오마커와 tumor microenvironment, liquid biopsy, multi-omics 기반 machine learning 알고리즘의 임상적 타당성과 한계를 비교 분석한다. 기존 단일 지표의 예측력 부족을 보완하기 위해 joint predictors 개발 방향성을 제시하며, neoadjuvant 치료 시 환자 선별 및 반응 모니터링 전략의 이론적 근거를 제공한다.

방법

Study design은 서술적 리뷰(narrative review)이다. Cohort/patient population은 neoadjuvant chemo-immunotherapy 또는 ICI monotherapy를 받은 NSCLC 환자를 대상으로 한 clinical trial(LCMC3, CheckMate 816, NEOSTAR, NADIM, KEYNOTE-021/189/407 등) 및 전임상 데이터를 수집하였다. Intervention은 neoadjuvant pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab plus platinum-based chemotherapy 또는 paclitaxel/carboplatin이다. Comparator는 기존 neoadjuvant chemotherapy monotherapy 또는 ICI monotherapy 대비 biomarker stratification efficacy를 평가하였다. Endpoint는 pCR, MPR, EFS, OS, PFS, ORR이며, imaging modality 및 statistical term은 원문에서 not available이다.

주요 결과

• PD-L1: CheckMate 816 trial에서 nivolumab plus chemotherapy는 tumor PD-L1 expression > 1% 하위군에서 EFS 및 pCR 이점을 보였으나, LCMC3 및 NEOSTAR trial에서는 TPS ≥ 50% vs < 50% 간 MPR 차이와 병행 결과도 보고되었다. atezolizumab 또는 nivolumab + paclitaxel/carboplatin 병용 시 PD-L1 expression과 병반 반응 간 상관관계가 없는 연구도 존재한다.
• TMB: US FDA는 pembrolizumab을 TMB-high 고형암에 승인했으나, KEYNOTE-021/189/407 및 LCMC3, NEOSTAR, NADIM trial에서 TMB는 chemo-immunotherapy efficacy 또는 MPR/survival과 유의한 연관성이 없었다. CheckMate 816에서도 pCR 이점은 TMB value와 무관하게 관찰되었다. NCT02259621에서만 높은 mean TMB가 MPR을 예측했으나, PD-L1 expression과의 상관관계는 없었다.
• Specific gene alterations: EGFR mutation은 ICI efficacy에 대한 부정적 예측 인자로 작용하며, EGFR activation은 ERK/c-Jun 경로를 통해 PD-L1을 upregulate하고 ERK-MEK 경로를 통해 MHC-I expression을 감소시켜 CD8+ T cell infiltration을 저해할 수 있다. EGFR L858R 변이는 19Del보다 immunotherapy에서 더 나은 이점을 보였다. KRAS mutation 또는 BRAF V600E mutation은 PD-L1 expression 증가 및 높은 TMB burden과 함께 ICI에 대한 반응률이 높을 수 있으며, RAS mutation이 PD-L1 mRNA를 안정화시킬 가능성이 제기되었다. LCMC3 trial에서 STK11/LKB1 또는 Keap1 mutation이 없는 환자에서 MPR 달성 빈도가 더 높았으며, co-mutant STK11 and KRAS는 병반 반응이 불량함을 시사했다.
• Prediction models: multi-omics factors, proteomic tests, host immune classifiers, machine learning algorithms를 활용한 ICI therapy prediction model construction이 주목받고 있으나, 구체적인 performance 수치나 검증 코호트 데이터는 원문에서 not available이다.

강점

neoadjuvant immunotherapy 시 환자 선별을 위한 biomarker의 임상적 유용성과 한계를 다각도로 정리하여, 기존 단일 지표(PD-L1, TMB)의 예측력 부족 문제를 명확히 지적한다. 다양한 clinical trial 데이터를 비교 분석함으로써 gene alteration별 반응 차이를 체계적으로 제시하며, 연구자 및 임상의가 multi-biomarker 기반 prediction 전략을 수립하는 데 직접적인 참고 자료로 활용 가능하다. wiki 내에서 NSCLC neoadjuvant 치료의 biomarker validation 현황과 joint predictors 개발 방향성을 한눈에 파악할 수 있는 핵심 문헌으로 기능한다.

해석

본 논문은 NSCLC neoadjuvant immunotherapy의 efficacy prediction에서 단일 biomarker의 한계를 명확히 하고, multi-omics 및 machine learning 기반 joint predictors로의 전환을 제시한다. 이는 LLM Wiki의 oncology 및 immunotherapy 문헌에서 biomarker-driven patient stratification과 treatment response monitoring의 패러다임 변화를 추적하는 데 직접적으로 연결된다. 특히 EGFR/KRAS 변이와 PD-L1/TMB 간의 상호작용, 그리고 liquid biopsy(ctDNA) 및 tumor microenvironment biomarker의 통합적 활용 방향은 pulmonary oncology와 AI 기반 prediction model 개발 문헌들과 교차 검증되며, 차세대 neoadjuvant 치료 가이드라인 및 clinical trial 설계에 대한 이론적 토대를 제공한다.